综述：分子模拟驱动T细胞介导的肿瘤免疫

这篇综述创新性地揭示了微生物抗原（MAA）与肿瘤相关抗原（TAA）的分子模拟（molecular mimicry）机制，通过交叉反应性T细胞（TCR-pMHC）激活抗肿瘤免疫。文章系统梳理了从抗原发现（如HIV、SARS-CoV-2衍生肽）到临床转化（如ICB联合FLach肽疫苗）的全链条证据，为开发广谱抗癌疫苗提供了新范式。

　　

自我与非自我抗原的免疫交叉反应

免疫系统通过耐受机制区分自身与外来抗原，但微生物抗原（MAA）与肿瘤相关抗原（TAA）的结构相似性可打破这种平衡。研究表明，B细胞和T细胞可能因分子模拟对自身抗原产生交叉反应，例如HIV的Env蛋白与癌胚抗原（CEA）的IMIGVLVGV表位共享核心序列，诱发保护性免疫。

分子模拟的识别策略

精准预测分子模拟需满足三个条件：短肽（8-15氨基酸）同源性、相同HLA限制性（如HLA-A*02:01）及一致的TCR接触核心（p3-p8）。例如，流感B病毒的KMDEEHPGL与胃癌抗原Secernin 1的KMDAEHPEL仅差一个氨基酸，但因核心ELPYP序列相同仍可被同一TCR识别。

T细胞的混杂抗原识别

TCR的天然低亲和力特性使其能识别多达10⁶种不同pMHC复合物。结构分析显示，即使非锚定残基不同（如p2苯丙氨酸替换为亮氨酸），只要核心接触区（图2绿色区域）保守，T细胞仍可交叉反应。

肿瘤免疫中的分子模拟实例

1. 1.

   病毒抗原：HIV的Vpu蛋白与结肠癌EPCAM表位、SARS-CoV-2 ORF1ab与黑色素瘤MDK表位（ALLALTSAV）均能激活交叉反应T细胞，在健康人中检出率高达9%。

2. 2.

   菌群抗原：肠道拟杆菌的MAGE-A3模拟肽在70%健康人外周血中诱导TAA反应，证实微生物暴露可建立天然抗癌免疫记忆。

3. 3.

   瘤内细菌：胶质瘤中细菌衍生的MHC-II肽通过共享非锚定残基激活肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。

临床转化进展

基于FLach肽（Lachnospiraceae鞭毛蛋白模拟TAAs）的疫苗联合PD-1抑制剂在黑色素瘤试验中显示显著疗效。四项I/II期试验（如SIDNEY试验靶向CD20/CD22）证实：

• •

  安全性：322例患者无≥3级不良反应

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  免疫原性：所有响应者均出现MAA/TAA交叉反应性CD8⁺ T细胞扩增

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  疗效：疫苗联合来那度胺的完全缓解率达55.6%

挑战与展望

尽管分子模拟为"现成"疫苗开发铺路，但需警惕：

1. 1.

   微生物持续感染可能导致T细胞耗竭（如HIV慢性感染削弱抗癌应答）

2. 2.

   自身免疫风险需评估（尽管MAAs为天然抗原，风险较低）

   未来方向包括高危人群预防性接种（如肝硬化患者）及多靶点疫苗设计（覆盖MAGE-A3/CEA等共享TAAs）。