综述：靶向SWI/SNF复合物的癌症治疗策略

本综述系统阐释了SWI/SNF染色质重塑复合物（cBAF/PBAF/ncBAF）在肿瘤发生中的核心作用，揭示了其亚基突变通过破坏染色质可及性和转录调控驱动癌变的机制。重点评述了针对SWI/SNF异常肿瘤的精准治疗策略，包括靶向残余复合物、表观遗传交叉通路（如PRC2/EZH2）及合成致死方案，并指出已有一款药物获批、多款进入临床试验的转化进展。

　　

Highlights

SWI/SNF染色质重塑复合物家族包含cBAF、PBAF和ncBAF三种亚型，它们通过ATP依赖的方式调控核小体位置，从而影响染色质可及性和转录程序。这些复合物亚基的遗传改变会破坏细胞分化增殖平衡及免疫应答，现已被确认为多种癌症的关键驱动因素。针对SWI/SNF异常肿瘤的治疗策略主要聚焦三大方向：靶向残余复合物组分、干预表观遗传交叉对话（如PRC2/EZH2通路）、利用关键细胞进程的特殊依赖性。目前已有1个药物获得监管批准，多个候选药物进入针对特定SWI/SNF亚基突变肿瘤的临床试验阶段。

Abstract

作为核心表观遗传调控因子，SWI/SNF复合物通过控制染色质开放状态和基因转录网络参与细胞命运决定。大规模癌症基因组数据显示，其亚基突变广泛存在于各类恶性肿瘤中，通过异质性机制促进肿瘤发生。最新研究揭示了异常SWI/SNF复合物的致癌机理，进而催生了多种创新治疗策略：包括直接靶向突变复合物的残留组分、干预其与Polycomb抑制复合物2（PRC2）等表观调控因子的功能拮抗、以及针对突变特异的合成致死效应。转化医学方面，相关药物研发已取得实质性突破。

SWI/SNF复合物的结构多样性体现在三个特征性亚型：包含ARID1A的cBAF、含有PBRM1的PBAF、以及独具BRD9/GLTSCR1的ncBAF。这些复合物利用ATP酶亚基SMARCA4/2（BRG1/BRM）的能量，通过滑动、弹出或替换核小体来重塑染色质结构。当亚基发生突变时，会导致全基因组范围内增强子-启动子相互作用的紊乱，进而激活原癌基因或沉默抑癌基因。

在治疗策略方面，针对SMARCA4缺失肿瘤采用的双靶点抑制剂同时抑制SMARCA2和EP300，展现出显著合成致死效应。而EZH2抑制剂tazemetostat的获批，正是基于SWI/SNF突变肿瘤对PRC2抑制的高度敏感性。最新临床前研究还发现，SWI/SNF缺陷细胞对染色质修复因子PARP和DNA损伤检查点蛋白ATR的抑制异常敏感，这为联合用药提供了理论依据。

目前进入临床阶段的候选药物包括：靶向ncBAF亚基BRD9的降解剂、针对SMARCA2 ATP酶活性的变构抑制剂、以及调控ARID1B缺失肿瘤中残留BAF复合物稳定性的小分子。这些进展标志着表观遗传靶向治疗已进入精准化时代。