胸腺素β4（Tβ4）通过人脑类器官模型揭示阿尔茨海默病干预新靶点

上海科技大学团队利用携带家族性阿尔茨海默病（fAD）突变的诱导多能干细胞（iPSCs）构建脑类器官模型，发现神经发育缺陷早于β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，并鉴定胸腺素β4（Tβ4）可逆转神经元成熟障碍和Aβ病理。该研究为AD早期干预提供新靶点，成果发表于《Stem Cell Reports》。

研究背景与意义

阿尔茨海默病（AD）作为神经退行性疾病，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经原纤维缠结，但近年研究发现神经发生缺陷可能早于典型病理出现。传统动物模型因物种差异难以完全模拟人类AD特征，而人脑类器官技术的突破为研究AD早期事件提供了新工具。

上海科技大学生命科学与技术学院（State Key Laboratory of Advanced Medical Materials and Devices）的Zhen-Ge Luo团队聚焦这一科学难题，通过构建携带APP基因突变（APP^V717I和APP重复）的家族性AD（fAD）脑类器官，结合单细胞转录组分析和功能验证，首次揭示胸腺素β4（Tβ4）可通过促进神经元成熟、减少Aβ生成发挥神经保护作用，并在5xFAD小鼠模型中证实其治疗潜力。该研究为AD的早期干预提供了全新视角，相关成果发表于《Stem Cell Reports》。

关键技术方法

研究采用诱导多能干细胞（iPSCs）分化为脑类器官的技术模拟人类神经发育过程，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析fAD类器官的细胞组成动态变化，结合免疫荧光染色和Aβ检测验证表型。靶点验证阶段使用外源性Tβ4处理类器官，并通过AAV病毒递送TMSB4X基因至5xFAD小鼠脑组织评估治疗效果。

研究结果

fAD脑类器官的构建与验证

通过比较fAD与对照类器官发现，突变组D90时Aβ沉积显著增加（图1B,D），且神经元成熟标志物NeuN和TBR1表达降低（图1F-I）。单细胞转录组分析显示fAD类器官中成熟神经元比例减少，伴随年轻神经元和疾病相关星形胶质细胞（DAA）增多（图1C,E）。

细胞类型特异性转录组变化

神经元轨迹分析揭示fAD类器官中更多细胞停滞于凋亡相关状态（state 1），而正常分化状态（state 5）细胞减少（图2D-G）。星形胶质细胞则呈现线粒体功能相关基因（如COX7A2L）异常和DAA特征基因（如CLU）上调（图3A-D）。

与AD患者数据的关联分析

跨数据集比较发现，TMSB4X基因在fAD类器官和AD患者兴奋性神经元中一致性下调（图4A,E），其编码蛋白Tβ4在神经保护通路中起关键作用。

Tβ4的治疗潜力

外源性Tβ4处理使fAD类器官的NeuN⁺神经元增加40%（图5D），Aβ沉积减少60%（图5F），并逆转神经元超兴奋性相关基因表达。AAV介导的TMSB4X过表达使5xFAD小鼠脑内淀粉样斑块减少，小胶质细胞激活减弱（图6C-K）。

结论与展望

该研究通过多组学整合分析，首次建立fAD类器官中神经发育缺陷与Aβ病理的时序关系，并鉴定Tβ4作为跨物种保守的神经保护因子。其机制可能涉及：（1）通过调节突触可塑性基因（如PEG3）促进神经元成熟；（2）抑制线粒体功能障碍；（3）减轻神经炎症。研究为AD的早期干预提供了新策略，未来需进一步探索Tβ4在散发性AD模型中的疗效及具体作用通路。