生长激素治疗对特发性矮小症和生长激素缺乏症患儿的长期疗效与安全性比较研究

本研究针对特发性矮小症(ISS)和生长激素缺乏症(GHD)患儿生长激素(GH)治疗的争议问题，通过分析NordiNet?IOS和ANSWER项目数据，比较了两种适应症患者接受somatropin治疗的长期效果。结果显示GH治疗5-10年能有效改善ISS和GHD患儿身高，使近成年身高(NAH)更接近目标值，且安全性良好。该研究为ISS患儿GH治疗提供了重要循证依据，对临床决策具有指导意义。

　　

在儿童生长发育领域，特发性矮小症(Idiopathic Short Stature, ISS)和生长激素缺乏症(Growth Hormone Deficiency, GHD)是两种常见的生长障碍。ISS被定义为不明原因的矮小，患儿身高低于同龄人2个标准差以上，但排除了其他已知病因；而GHD则是由于垂体分泌生长激素不足导致的生长迟缓。虽然重组人生长激素(recombinant human GH, rhGH)已被批准用于这两种适应症的治疗，但关于ISS患儿是否应该接受GH治疗一直存在争议，部分原因是ISS病因异质性大且治疗反应差异显著。

以色列施耐德儿童医学中心国家儿童糖尿病中心内分泌与糖尿病研究所的Moshe Phillip教授团队联合国际多中心研究人员，在《Journal of the Endocrine Society》发表了一项重要研究。该研究通过分析两项大型观察性研究NordiNet?国际结局研究(NordiNet?IOS)和美国Norditropin?网络研究(ANSWER)项目的数据，系统比较了GH治疗在ISS和GHD患儿中的长期疗效和安全性。这项研究为解决临床实践中GH治疗选择的争议提供了重要证据。

研究人员采用了回顾性队列研究方法，从2002-2016年间纳入26，674例接受Norditropin?治疗的患儿，其中ISS 3，816例，GHD 22，858例。主要分析指标包括GH暴露剂量、身高标准差评分(Height Standard Deviation Score, HSDS)、身高变化(ΔHSDS)、身高速度标准差评分(Height Velocity SDS, HVSDS)、胰岛素样生长因子-I(Insulin-like Growth Factor-I, IGF-I)SDS等。安全性评估基于医师报告的不良事件。统计方法采用描述性分析和效应量(Cohen's d)计算。

研究结果显示，ISS患儿平均GH剂量较GHD患儿高25%(0.050 vs 0.040 mg/kg/day)，但治疗持续时间短34%(2.31 vs 3.08年)。在疗效方面，两组患儿HSDS均有显著改善：从基线到10年随访，ISS患儿HSDS从-2.28增至-0.98，GHD患儿从-2.24增至-0.56。达到近成年身高(Near Adult Height, NAH)的患儿中，ISS组最终HSDS为-1.21，GHD组为-0.90，两组差异具有统计学意义但效应量较小(Cohen's d=-0.26)。值得注意的是，早期(3岁前)开始治疗的ISS患儿表现出更好的追赶生长。

在安全性方面，两组不良反应发生率相似，总体发生率约为7/1000患者年。最常见的是肌肉和结缔组织疾病、神经系统疾病等，严重不良反应发生率低(ISS 0.98 vs GHD 1.73/1000患者年)。肿瘤发生率极低，仅1例ISS和20例GHD患儿报告，且多数被认为与治疗无关。

这项研究通过大样本长期随访证实，GH治疗可安全有效地改善ISS和GHD患儿的身高结局。虽然GHD患儿总体反应略优，但效应量分析显示差异的临床意义有限。研究特别强调，早期开始并持续治疗对ISS患儿获得理想身高至关重要。这些发现为临床医生在ISS患儿中合理使用GH提供了重要参考，支持GH治疗在ISS管理中的应用价值。

研究也存在一些局限性，如诊断标准的地域差异、GH峰值数据不完整等。未来需要进一步研究明确ISS的异质性亚群，以优化治疗方案。总体而言，这项国际多中心研究为生长障碍患儿的精准治疗提供了重要循证依据，对改善儿童生长发育结局具有重要临床意义。