代谢组学引导的基因组比较揭示哺乳动物冬眠基因的趋同进化

研究人员通过分析黑熊冬眠与苏醒期的代谢组数据，结合120种哺乳动物基因组比较，发现38个与肉碱代谢相关的基因在冬眠物种中呈现趋同选择特征，揭示了冬眠过程中代谢重编程、氧化应激和组织保护的分子机制，为开发模拟冬眠状态的临床疗法提供了新靶点。该研究发表于《Molecular Biology and Evolution》。

　　

在严寒缺食的环境中，某些哺乳动物能通过冬眠（hibernation）这种神奇的生存策略度过难关。它们会将代谢率、心率和体温降至极低水平，仅靠脂肪储备维持生命，同时避免长期不动带来的肌肉萎缩、骨质疏松等副作用。这种生理状态切换的奥秘一直吸引着科学家们——不仅因为其进化生物学意义，更因其在创伤治疗、长期镇静、太空探索等领域的应用潜力。尽管对单个物种的研究已揭示部分机制，但冬眠在遗传层面的共性规律仍不清楚，这限制了人类对这些关键生理过程的调控能力。

美国明尼苏达大学（University of Minnesota）生态进化与行为系Danielle H. Drabeck领衔的研究团队创新性地将代谢组学与比较基因组学结合，通过对黑熊（Ursus americanus）冬眠期和苏醒期的血浆分析，发现肉碱（carnitine）水平变化是区分生理状态的关键指标。基于这一线索，研究人员从京都基因与基因组百科全书（KEGG）中筛选出374个肉碱代谢通路相关基因，并利用120种哺乳动物的19,610个蛋白质编码基因数据集，通过分支位点模型（BUSTED）、松弛选择检测（RELAX）和进化速率收敛分析（RERconverge）等方法，系统研究了冬眠物种的遗传适应特征。

关键技术包括：1）采用同位素标记内标和多反应监测质谱技术分析黑熊血浆代谢物，通过稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA）识别关键代谢指标；2）构建206个哺乳动物物种的系统发育树，对肉碱通路基因进行正向选择检测；3）基于120个哺乳动物基因组数据生成19,610个基因树，通过进化速率相关性分析发现趋同进化基因。

【Bear Blood Metabolic Data】

研究发现冬眠期黑熊的肉碱酯化、β-氧化和乙酰肉碱/肉碱比值显著升高，其中原始肉碱水平降低而乙酰肉碱升高。这种变化与近期棕熊研究中发现的偏好甜菜碱而非TMAO（三甲胺N-氧化物）的代谢转换相呼应。

【Positive Selection in Genes】

在肉碱代谢相关基因中，18个基因显示冬眠物种特异的正向选择信号。其中PPP1R3B+（糖原靶向蛋白磷酸酶1调节亚基）的适应性进化可能解释冬眠动物肝糖原代谢的温度稳定性；而NDUFA复合体基因（线粒体复合物I亚基）的多次出现提示氧化应激调控的重要性。

【Relaxed Selection in Genes】

20个基因呈现选择松弛特征，包括能诱导小鼠类冬眠状态的FGFR1-（成纤维细胞生长因子受体1），以及脂代谢关键酶ACAT2-和ACSL5-。这些基因的功能抑制在实验中常表现出减少脂肪堆积、提高胰岛素敏感性等"冬眠友好型"表型。

【Convergent Rate Analysis】

进化速率分析发现33个基因在冬眠物种中呈现趋异演化模式，其中NR1H4^（核受体亚家族1组H成员4）调控的葡萄糖代谢通路与棕熊喂食实验数据吻合；核糖体沉默因子结合蛋白PPAN的慢速演化可能有助于维持翻译抑制状态。

这项研究首次通过代谢组学引导的基因组比较策略，揭示了冬眠在哺乳动物中多次独立进化背后的分子趋同机制。发现的基因靶点涉及能量代谢转换、缺氧耐受、组织保护等多重生理适应，其中肉碱调控通路与人类败血症、胰岛素抵抗等疾病的代谢紊乱高度相关。特别值得注意的是，通过嵌套假设检验有效排除了蝙蝠谱系特异性信号的干扰，证实这些遗传特征确实与冬眠表型相关。这些发现不仅深化了对复杂性状趋同进化的理解，更为开发模拟冬眠的临床干预策略——如创伤保护、代谢疾病治疗和长期太空飞行医学支持——提供了分子蓝图。未来研究可进一步验证这些候选基因的功能，探索其在不同冬眠模式（如间歇性觉醒型与持续型）中的调控差异。