吴茱萸碱通过调控TRPV1/缝隙连接蛋白43轴缓解肝纤维化的机制研究：基于转录组、单细胞测序及细胞实验的多维证据

本研究首次揭示吴茱萸碱（Rutaecarpine）通过调控瞬时受体电位香草素亚型1（TRPV1）与缝隙连接蛋白43（Cx43）的相互作用缓解肝纤维化的分子机制。作者整合生物信息学分析（GSE84044和GSE136103数据集）、单细胞测序和体外实验，证实TRPV1-Cx43基因模型对肝纤维化具有诊断价值（AUC=0.89），并发现吴茱萸碱能剂量依赖性调节TRPV1/Cx43轴，逆转LPS诱导的纤维化进程，为开发靶向抗纤维化药物提供了新思路。

Highlight

本研究基于多组学技术揭示了TRPV1/Cx43信号轴在肝纤维化中的关键作用，并首次证实天然化合物吴茱萸碱通过调控该通路发挥抗纤维化效应。

Association of TRPV1 with Cx43 and their diagnostic value for liver fibrosis

在肝纤维化患者中，TRPV1与Cx43表达呈现显著负相关（r=-0.39，p<0.001）。纤维化组TRPV1表达显著降低而Cx43明显升高（p<0.0001）。逻辑回归显示低TRPV1/高Cx43组合使肝纤维化风险增加8.5倍（95%CI:2.457-35.349）。受试者工作特征（ROC）曲线证实TRPV1-Cx43联合模型的诊断效能最佳（AUC=0.89），显著优于单独指标。

Discussion

肝纤维化作为慢性炎症疾病的共同终末通路，其治疗靶点开发迫在眉睫。本研究发现TRPV1主要在肝细胞表达，而Cx43富集于内皮细胞，提示二者可能通过细胞间通讯调控纤维化进程。分子对接显示吴茱萸碱与TRPV1（结合能-8.7kcal/mol）和Cx43（-7.2kcal/mol）均能稳定结合，体外实验证实其可剂量依赖性逆转LPS诱导的α-SMA和胶原沉积，这为理解天然化合物的多靶点作用机制提供了新视角。

Conclusion

该研究不仅建立了TRPV1/Cx43轴在肝纤维化中的调控网络，更发现吴茱萸碱通过"分子刹车"机制双向调节该通路：激活TRPV1的同时抑制Cx43过表达，这种独特的"一石二鸟"作用模式使其成为极具开发潜力的抗纤维化候选药物。