综述：柔性RNA三维结构与RNA-蛋白质复合体的建模

这篇综述系统梳理了近年来RNA及RNA-蛋白质复合体（RNP）结构预测的计算方法进展，涵盖模板建模、分子对接（docking）、分子动力学（MD）模拟和深度学习（DL）等关键技术，特别关注融合多策略的混合方法在解决RNA构象异质性和动态结合中的突破性应用。

　　

引言

RNA与蛋白质的相互作用是细胞功能的核心，但RNA的固有柔性和动态特性使其结构解析面临挑战。与蛋白质不同，RNA常以构象集合体形式存在，其折叠受序列环境、离子浓度和转录动力学调控，这种特性在核糖开关激活、核酶催化等过程中至关重要。RNA-蛋白质结合可能遵循诱导契合或构象选择机制，甚至二者兼有，这要求建模时必须考虑结合过程中的结构重组。

计算预测方法

模板建模依赖于已知RNP结构作为模板，适用于存在同源复合体的场景，如PRIME工具通过独立建模RNA和蛋白质后组装复合体。分子对接则通过刚性或半柔性采样探索结合模式，例如3dRPC基于形状匹配，NPDock采用核酸-蛋白质特异性评分函数。柔性处理是提升精度的关键，如MPRDock引入蛋白质构象集合，RNP-denovo同步折叠RNA与对接。

分子模拟通过MD或蒙特卡洛（MC）方法捕捉动态过程。粗粒化工具如IsRNA2、GENESIS CGDYN加速大体系模拟，而SimRNA通过MC成功预测了RsmZ-RsmA复合体构象。深度学习彻底改变了领域格局：AlphaFold3和RoseTTAFoldNA直接通过序列预测静态结构，但动态建模仍需结合PaCS-MD等增强采样技术。DRPScore等新型评分函数将RNP模型筛选准确率提升至90%。

动态集合与新兴方法

增强采样技术如马尔可夫状态模型（MSM）可识别稀有功能态，gREST通过选择性升温加速RNA二面角采样。机器学习正赋能构象集合生成，如扩散模型生成符合立体化学规则的多态RNA结构。量子计算展现出潜力，例如将RNA二级结构编码为量子退火模型（BQM），可能在未来实现更精确的折叠路径预测。

未来展望

混合方法（如DeepPath整合主动学习与力场评分）和量子-经典混合框架将成为趋势。当前挑战包括长无序区、非经典RNA模体及瞬时复合体的建模，而跨尺度、多物理场融合或为突破方向。