表观遗传年龄加速在体重指数与生存非线性关联中的中介作用：美国健康与退休研究队列分析

为解决肥胖与衰老机制关联的争议，研究人员通过美国健康与退休研究队列（n=3840），首次揭示表观遗传年龄加速（EAA）在BMI与生存非线性关系中的中介作用。研究发现高BMI（35 kg/m2）通过HannumAgeAcc等四种EAA指标介导15%-37%的生存时间缩短效应，而低BMI（19 kg/m2）的直接效应更强（减少5.6-6.4年），仅7%-11%由EAA介导。该研究为肥胖相关衰老干预提供了分子证据，发表于《eBioMedicine》。

　　

在全球肥胖流行和人口老龄化的双重背景下，科学家们一直试图解开"肥胖悖论"的谜题——为什么超重老年人有时反而比体重正常者更长寿？传统观点认为肥胖会加速衰老，但两者间的分子桥梁始终模糊不清。更矛盾的是，过低体重指数（BMI）同样与死亡率上升相关，这种U型关联背后的生物学机制更是扑朔迷离。

瑞典卡罗林斯卡学院医学流行病学和生物统计学系（Karolinska Institutet）的研究团队在《eBioMedicine》发表了一项开创性研究。他们利用美国健康与退休研究（HRS）中3840名51-100岁老年人的数据，首次系统评估了五种表观遗传时钟（包括HannumAgeAcc、PhenoAgeAcc等）在BMI与生存关系中的中介作用。这项研究不仅证实了BMI与生存的J型曲线关系，更发现高BMI通过加速表观遗传衰老缩短寿命的分子证据，而低BMI的死亡风险则主要来自衰老以外的机制。

研究采用多阶段分析方法：通过线性回归建立BMI与EAA的非线性关系，用Gompertz比例风险模型评估生存关联，再通过反事实框架计算平均直接效应（ADE）和中介效应（ACME）。队列数据来自HRS 2016年静脉血液研究的表观遗传检测样本，包含六种表观遗传年龄指标（Horvath-I/II、Hannum、PhenoAge、GrimAge和DunedinPACE）。所有模型均调整了代谢健康、吸烟等混杂因素。

BMI与表观遗传衰老呈非线性关联

研究发现除HorvathAgeAcc-I外，其他EAA指标与BMI均存在U型关联。高BMI（35 kg/m²）使PhenoAgeAcc增加0.7年，低BMI（19 kg/m²）则使HannumAgeAcc增加0.44年。这种双向关联提示极端体重可能通过不同途径加速细胞衰老。

表观遗传衰老显著介导高BMI的死亡风险

当比较BMI 35 vs 27 kg/m²时，四种EAA指标中介了15%-37%的生存时间缩短效应，其中GrimAgeAcc（与死亡率直接相关）的中介效应最强（0.73年）。这表明肥胖可能通过表观遗传编程改变直接加速生物学衰老进程。

低BMI死亡风险主要来自直接效应

在BMI 19 vs 27 kg/m²的比较中，直接效应导致5.6-6.4年的生存时间减少，而EAA的中介作用较弱（仅7%-11%）。这支持"低体重反映潜在疾病状态"的假说，提示消瘦老年人的死亡风险更多来自病理状态而非衰老本身。

这项研究开创性地揭示了体重与寿命关系的分子机制异质性：肥胖主要通过加速表观遗传衰老（如炎症、氧化应激等共享通路）增加死亡风险，而低体重则更多反映疾病消耗状态。研究采用的多种表观遗传时钟（包括预测生理状态PhenoAgeAcc和死亡率GrimAgeAcc）为理解生物年龄的多维性提供了新视角。

该发现对临床实践具有双重意义：对于肥胖人群，监测表观遗传年龄可能有助于早期识别高风险个体；而对于低体重老年人，则应重点筛查潜在疾病。研究人员特别指出，DunedinPACE（衰老速率指标）等新型生物标志物的应用，为未来开发抗衰老干预措施提供了精准评估工具。随着表观遗传时钟在临床转化中的深入应用，这项研究或将为老龄化社会的健康管理开辟新途径。