1H-1,5-苯二氮?衍生物T0通过抑制JAK/STAT信号通路诱导结直肠癌细胞凋亡的机制研究

本文推荐一种新型1H-1,5-苯二氮?衍生物T0，其通过靶向JAK/STAT信号通路（Janus激酶/信号转导和转录激活因子通路）显著抑制结直肠癌（CRC）细胞增殖。实验证实T0可降低线粒体膜电位（MMP）、激活活性氧（ROS）产生，并调控BAX/Bcl-2凋亡通路，分子对接显示其与JAK蛋白高亲和结合，为开发低毒高效CRC靶向药物提供新候选。

　　

亮点

• 新型1H-1,5-苯二氮?衍生物T0展现强效抗结直肠癌活性

• 相比5-氟尿嘧啶，T0兼具更高细胞毒性和更低副作用

• 机制研究揭示T0通过诱导线粒体功能障碍（如MMP下降和ROS爆发）激活凋亡

讨论

尽管癌症研究进展迅猛，结直肠癌（CRC）化疗仍面临重大挑战。当前亟需新型候选药物，而苯二氮?衍生物因其多重生物活性（如抗菌、抗癌、抗炎等）成为研究热点。本研究发现T0能显著下调JAK/STAT通路——该通路在CRC发生、发展和耐药性中起决定性作用。通过分子对接和细胞热转移实验（CESTA），我们证实T0与JAK蛋白存在"锁钥式"高亲和结合，这与其体外抑制活性高度吻合。有趣的是，T0还像"分子开关"般精准调控凋亡相关蛋白：上调促凋亡因子BAX/BAD，同时打压抗凋亡蛋白Bcl-2/Mcl-1的表达。这些发现为开发下一代选择性JAK抑制剂提供了结构模板。

结论

本研究首次揭示1,5-苯二氮?衍生物T0通过"三重打击"机制对抗CRC：1）瘫痪JAK/STAT信号高速公路；2）引爆线粒体凋亡炸弹；3）维持低毒性特征。其独特的七元环构象赋予优异的蛋白结合适应性，为靶向药物设计开辟了新思路。