单细胞与空间转录组联合解析高尿酸血症肾病纤维化微环境的关键机制及治疗靶点

【编辑推荐】本研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组(ST)技术，首次系统揭示高尿酸血症肾病(HN)纤维化微环境中巨噬细胞/单核细胞与损伤近端小管细胞的关键作用，发现CCL4-CCR5等趋化因子通路及Hspb1、Cldn4等新型促纤维化靶点，为开发HN精准治疗策略提供重要理论依据。

Highlight

单细胞与空间转录组联合分析揭示高尿酸血症肾病纤维化微环境特征

【背景】高尿酸血症肾病(HN)是以肾纤维化为标志性病变的疾病，其复杂的细胞组成和分子机制尚未阐明。本研究创新性地结合单细胞分辨率与空间维度解析HN病理机制。

【方法】采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组(ST)技术分析HN大鼠肾脏组织，通过差异基因表达、拟时序分析、基因富集和转录因子网络分析等多维度解析技术。

【关键发现】

• 鉴定出巨噬细胞/单核细胞、上皮细胞和内皮细胞等关键细胞群

• 发现巨噬细胞与损伤近端小管细胞构成纤维化"核心对话单元"

• 揭示CCL4-CCR5、CCL3-CCR5等趋化因子信号通路显著激活

• 上调基因富集于IL-17、NF-κB等促纤维化通路

• 下调基因涉及糖酵解/糖异生等代谢重编程过程

• 体内实验证实Hspb1和Cldn4在HN肾组织显著高表达

• 基因敲除实验验证Hspb1和Cldn4的促纤维化作用

【结论】本研究绘制了HN纤维化微环境的细胞图谱和分子网络，发现Hspb1和Cldn4可作为潜在治疗靶点，为开发新型干预策略提供理论依据。

Discussion

【学术对话】肾脏作为泌尿系统核心器官，其功能损伤可导致慢性肾脏病(CKD)35。HN既是CKD的重要诱因，又与CKD进展形成恶性循环。本研究通过前沿组学技术，首次在单细胞分辨率下揭示：

• 巨噬细胞通过CCR5受体介导的趋化作用招募炎症细胞

• 损伤小管上皮细胞发生表型转化参与纤维化

• 代谢异常与炎症反应形成"恶性循环轴"

• 空间转录组证实纤维化相关基因的区室化分布特征

Conclusion

【研究展望】本研究为理解HN发病机制提供了单细胞水平的创新视角。未来研究将着重于：

• 定量分析关键细胞亚群动态变化

• 深入解析Hspb1/Cldn4调控网络

• 开发靶向纤维化微环境的精准治疗策略

这些发现不仅对HN治疗具有转化价值，也为其他纤维化肾病研究提供了方法论参考。