靶向LARP1调控线粒体功能障碍延缓晶状体上皮细胞衰老的分子机制研究

本研究首次揭示RNA结合蛋白LARP1通过形成应激颗粒（SGs）抑制OXPHOS关键亚基NDUFB8和SDHB的翻译，从而损害线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）功能，导致晶状体上皮细胞（LECs）衰老的创新机制。研究为年龄相关性白内障提供了以LARP1为靶点的新型干预策略，具有重要转化医学价值。

　　

Highlight

研究发现LARP1在D-半乳糖诱导的晶状体上皮细胞衰老模型中显著上调，其敲除可有效缓解细胞衰老并恢复线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）功能。

Introduction

晶状体上皮细胞（LECs）对维持晶状体代谢稳态至关重要。随着年龄增长，LECs面临多种应激因素导致晶状体透明度下降，最终引发白内障。LECs高度依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）来维持能量供应，这使得线粒体功能异常成为白内障发生的关键因素。

Cell culture

SRA01/04细胞购自中国科学院细胞库，使用含10%胎牛血清的高糖DMEM培养基，在37°C、5% CO₂条件下培养。

Cell aging model

采用200mM D-半乳糖处理50%融合度的SRA01/04细胞48小时建立衰老模型，并以1.6mM二甲双胍作为抗衰老阳性对照。

Animal experimental model

使用10周龄雄性Wistar大鼠进行在体实验。

The expression of LARP1 is positively correlated with senescence of LECs

β-半乳糖苷酶染色显示D-半乳糖处理组阳性细胞比例显著增加，证实成功建立衰老模型。Western blot和qPCR分析揭示LARP1表达水平与衰老标志物呈正相关。

Discussion

本研究首次阐明LARP1通过特异性结合NDUFB8和SDHB mRNA形成应激颗粒（SGs），抑制这些OXPHOS关键亚基的翻译。SG抑制剂可逆转这种翻译抑制并减轻衰老表型，提示LARP1-SGs轴是调控线粒体功能的新机制。

Conclusions

LARP1通过抑制NDUFB8和SDHB翻译损害OXPHOS功能，最终导致LECs衰老。该发现为年龄相关性白内障的药物治疗提供了新靶点。