生物启发的钌锰氧复合物用于生物催化和放射增敏联合疗法以根除原发性和转移性肿瘤

研究人员针对放疗抵抗和肿瘤微环境(TME)抑制问题，设计了一种仿生钌锰氧复合物(MnBTC-Ru)，通过增强ROS和O2生成、激活CD8+ T细胞，联合抗PD-1疗法实现了对原发/转移性肿瘤的高效清除，为恶性肿瘤治疗提供了新型生物纳米技术方案。

　　

癌症作为全球主要死因之一，其治疗面临放疗抵抗、肿瘤异质性和免疫抑制微环境等多重挑战。尽管放疗(RT)联合免疫检查点抑制剂展现出临床潜力，但传统放射增敏材料存在生物相容性差、催化效率低等问题。受天然锰过氧化物酶(Mn-peroxidase)启发，四川大学华西医院生物治疗科和四川大学高分子科学与工程学院的研究团队创新性地设计出钌锰氧复合物(MnBTC-Ru)，通过模拟酶活性中心的配位结构，实现了ROS/O₂的高效循环催化，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用仿生配位策略构建MnBTC-Ru复合物，通过同步辐射、密度泛函理论(DFT)计算验证其电子结构特征，结合CT26结肠癌小鼠模型评估体内疗效。主要技术包括：1) 水热法合成Mn-有机配体前驱体；2) 钌簇原位配位构建催化位点；3) 流式细胞术检测ROS生成和免疫细胞活化；4) 转录组分析肿瘤微环境重编程；5) 双侧肿瘤模型验证远端效应(abscopal effect)。

设计表征与催化机制

通过SEM/TEM证实MnBTC-Ru具有350 nm球形结构，HAADF-STEM显示钌簇均匀分散于Mn-有机骨架。XPS和XANES分析揭示MnBTC配体向钌簇的电子转移，使Ru 3p结合能负移0.6 eV，增强*OOH中间体解吸能力。DFT计算显示MnBTC-Ru的钌位点电子密度(0.407 |e|)显著高于碳载钌(C-Ru)，其周转数(TON)达7.160×10^-3 s^-1，为报道最高值之一。

体外抗肿瘤效应

在模拟TME条件(pH 6.5)下，MnBTC-Ru在300秒内产生29.59 mg/L O₂，EPR检测到强·O₂^-和¹O₂信号。联合6 Gy放疗时，DCFH-DA检测显示ROS水平提升3.8倍，ATP合成抑制61%，脂质过氧化产物MDA增加2.3倍。Transwell实验证实该处理使CT26细胞迁移减少78%，同时促进损伤相关分子模式(DAMPs)释放，钙网蛋白(CRT)膜表达提升4.5倍。

体内疗效与免疫激活

在原位CT26模型中，RT+MnBTC-Ru组肿瘤抑制率达91%，显著高于单用RT(52%)。TUNEL染色显示凋亡细胞增加6倍，γ-H2AX表达证实DNA损伤增强。流式检测发现肿瘤内CD8⁺CD69⁺ T细胞比例从7.3%升至21.8%。双侧模型证实联合抗PD-1可完全抑制远端肿瘤生长，淋巴结CD8⁺ T细胞浸润增加3.2倍。

免疫记忆与安全性

治疗后90天进行肿瘤再攻击，治疗组100%小鼠无复发，脾脏中CD62L⁺CD44⁺记忆T细胞(T_ems)比例达38%。ICP-MS显示钌主要通过肝肾代谢，主要器官未见病理损伤，血液指标均正常。

该研究通过仿生设计解决了放射增敏材料的生物相容性与催化效率矛盾，其特色在于：1) 天然酶启发的高效催化位点设计；2) 同步逆转缺氧微环境与增强放射敏感性；3) 激活系统性免疫应答抑制转移。这种"催化-放疗-免疫"三联策略为实体瘤治疗提供了新范式，尤其适用于难治性/转移性恶性肿瘤的临床转化。