靶向MCL-1激活线粒体自噬的小分子UMI-77改善小鼠牙周炎的作用及机制研究

本研究针对牙周炎宿主免疫调控失衡导致的“炎症-骨吸收”恶性循环问题，通过3×3析因设计实验，首次证实MCL-1抑制剂UMI-77通过双重机制（下调MCL-1表达和激活线粒体自噬）显著改善小鼠实验性牙周炎。局部高剂量组（2 mg/kg）使探诊出血指数降低76%，骨吸收减少48.7%，且安全性良好，为靶向宿主免疫的牙周炎治疗提供了新策略。

　　

牙周炎作为全球成人失牙的首要原因，传统机械清创和抗生素治疗始终无法阻断宿主免疫失调导致的骨吸收进程。这一临床困境的核心在于：过度活化的抗凋亡蛋白MCL-1不仅延长中性粒细胞存活，还通过结合Beclin-1阻断自噬启动，形成“炎症-骨吸收”的恶性循环。

杭州师范大学附属医院口腔科的研究团队在《Immunobiology》发表创新性研究，首次将肿瘤领域的热门靶点MCL-1引入牙周炎治疗，利用其特异性抑制剂UMI-77在实验性牙周炎模型中实现了双重突破：既解除MCL-1对线粒体凋亡通路的抑制，又激活受损线粒体的自噬清除。这项研究采用9组54只C57BL/6J小鼠的析因设计，通过微CT三维重建、透射电镜观测自噬溶酶体、Western blot检测MCL-1表达等关键技术，系统比较了局部/腹腔给药及不同剂量组合的疗效差异。

研究结果显示：局部高剂量UMI-77（2 mg/kg）组表现最为突出，探诊出血指数（BOP）较模型组降低76%，牙骨质-釉质交界至牙槽嵴顶（CEJ-ABC）距离缩短48.7%，效果显著优于阳性对照药物米诺环素。透射电镜首次捕捉到治疗组中自噬溶酶体的形成，Western blot证实MCL-1表达恢复至近正常水平。特别值得注意的是，腹腔注射UMI-77联合局部米诺环素的组合方案（Group Cb）展现出协同效应，其组织学评分甚至优于单用高剂量UMI-77组。

安全性数据为临床转化提供重要依据：仅局部高剂量组出现轻度心脏间隔增厚（1级），腹腔注射组有短暂脾淋巴细胞增多，但主要脏器均未观察到明显病理改变。这提示局部给药具有更好的风险收益比。

该研究的突破性在于：首次将肿瘤靶向治疗理念引入牙周炎领域，证实调控MCL-1/Beclin-1轴可同时干预凋亡和自噬两条关键通路。虽然UMI-77更倾向于预防骨吸收而非逆转已形成的骨缺损，但其“治本”特性为牙周炎治疗提供了新范式。未来研究需在慢性疾病模型中验证长期疗效，并探索与抗生素的优化组合方案。这项来自中国研究团队的成果，为开发靶向宿主免疫的牙周炎精准治疗策略奠定了重要基础。