SIRT5通过调控p53去琥珀酰化促进糖尿病肾病肾小球硬化的机制研究

这篇研究揭示了SIRT5在糖尿病肾病(DN)肾小球硬化中的关键作用：通过去琥珀酰化修饰调控p53转录活性，促进系膜细胞(MCs)异常增殖和细胞外基质(ECM)沉积。研究结合蛋白质组学、IPA分析和CO-IP/MS技术，首次阐明SIRT5-p53信号轴在DN病理进程中的分子机制，为DN治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

糖尿病肾病(DN)中肾小球硬化的核心病理特征是系膜细胞(MCs)异常增殖和细胞外基质(ECM)过度沉积。本研究首次发现：在高糖环境下，SIRT5通过其特有的去琥珀酰化作用，显著降低p53转录活性（但不影响蛋白表达），进而解除p21和14-3-3σ等细胞周期抑制因子的表达抑制，最终导致MCs"失控性"增殖和ECM"爆发式"分泌。这一发现为理解DN肾小球硬化提供了全新的表观遗传调控视角。

Discussion

肾小球硬化本质上是正常肾组织被ECM"侵占"的过程。MCs作为肾脏"建筑师"，其增殖行为直接决定ECM的"施工进度"。本研究揭示：SIRT5如同一个"代谢开关"，通过精准调控p53的琥珀酰化修饰水平（这种修饰像"分子变阻器"一样调节p53活性），改变MCs的增殖状态。当SIRT5过表达时，p53的转录活性被"静音"，导致细胞周期检查点"失灵"；而p53-siRNA实验证实，这个调控过程完全依赖于p53的"守门人"功能。这些发现不仅解释了DN肾小球硬化的驱动机制，更提示SIRT5-p53通路可能成为"一箭双雕"的治疗靶点——既控制MCs增殖，又调节ECM代谢。