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推荐：本研究针对癌症免疫治疗中肿瘤免疫逃逸机制限制T细胞活性的问题，探索了靶向CTLA-4:B7和PD-1:PD-L1通路的aptamer（适配体）免疫检查点抑制剂。通过系统分析aptamer相较于单克隆抗体(mAb)在稳定性、靶向性和可修饰性等方面的优势，提出新型DBCO修饰的双特异性aptamer设计，可同时阻断两条免疫检查点通路并增强肿瘤定位，为下一代癌症免疫治疗提供更精准有效的替代方案。

　　

癌症免疫治疗领域面临的核心挑战在于肿瘤细胞通过上调免疫检查点分子CTLA-4和PD-L1等机制逃避免疫监视，导致T细胞功能耗竭。尽管单克隆抗体(mAb)类免疫检查点抑制剂(ICI)已取得临床突破，但其存在生产成本高、组织穿透性差和免疫原性强等固有缺陷。这促使科学家们将目光投向具有"化学抗体"之称的核酸适配体(aptamer)——这种能折叠成特定三维结构的寡核苷酸分子，既能模拟抗体的高靶向性，又具备易修饰、低免疫原性和小尺寸等独特优势。

马来西亚莫什大学(Monash University Malaysia)的研究团队在《International Immunopharmacology》发表综述，系统阐述了aptamer作为新一代ICI的转化潜力。研究人员通过文献计量分析发现，当前研究主要采用SELEX(指数富集配体系统进化)技术筛选靶向CTLA-4或PD-1/PD-L1的aptamer，并运用PEG修饰、二硫键稳定化和嵌合设计等方法增强其稳定性。特别值得关注的是，团队创新性提出将双环辛炔(DBCO)化学修饰与双特异性aptamer相结合的策略，通过代谢糖工程实现肿瘤特异性定位，为克服现有治疗瓶颈提供了新思路。

免疫检查点与癌症免疫逃逸

研究表明，CTLA-4通过竞争性结合APC表面的B7配体，抑制CD28共刺激信号并上调IDO表达；而PD-1/PD-L1通路则通过招募SHP-1/2磷酸酶削弱TCR信号传导。肿瘤微环境(TME)中，IFN-γ等细胞因子可诱导PD-L1上调，形成负反馈循环。双通路阻断能协同增强CD8⁺ T细胞浸润和细胞毒性。

aptamer的制备与优化

与传统抗体相比，aptamer可通过体外SELEX流程快速筛选，且能耐受极端pH和温度。通过2'-氟/甲基修饰和锁核酸(LNA)引入可显著提高核酸酶抗性，而PEG化能将半衰期从0.8小时延长至66小时。临床前数据显示，靶向PD-1的aptamer PD4S(KD=10.30±1.35nM)可使T细胞IFN-γ分泌增加3倍。

双特异性aptamer的突破

研究重点分析了P1/C4-bi-apt等双特异性设计，其能同时阻断CTLA-4和PD-L1并介导T细胞-肿瘤细胞间突触形成。动物实验表明，该设计使肿瘤体积缩小65%，且通过DBCO-Ac4ManNAz点击化学系统可将肿瘤部位aptamer浓度提高8倍，60天生存率达50%。

这项研究为癌症免疫治疗提供了范式转换的思路：通过理性设计的多靶点核酸药物，克服现有蛋白类药物的递送障碍。特别是将生物正交化学与适配体工程相结合的创新策略，为开发具有组织选择性的下一代免疫疗法开辟了新途径。随着递送系统和修饰化学的持续优化，aptamer有望成为精准免疫调控的重要工具。