综述：靶向UPS基因增强脑内清理能否提供神经保护？

这篇综述系统探讨了泛素-蛋白酶体系统(UPS)在神经退行性疾病(NDDs)中的关键作用。文章指出UPS功能障碍通过错误折叠蛋白积累、细胞蛋白稳态失衡等机制加速阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等疾病进展，并提出通过基因修饰和合成化合物激活UPS可能成为治疗NDDs的新策略。

　　

Abstract

泛素-蛋白酶体系统(UPS)作为真核细胞内蛋白质质量控制的核心机制，在维持神经元形态和功能中扮演着关键角色。研究表明，UPS功能紊乱与多种神经退行性疾病(NDDs)的发病机制密切相关，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)等。

在正常生理状态下，UPS通过选择性降解泛素化标记的蛋白质来维持中枢神经系统(CNS)的蛋白稳态。这一精密调控系统能够及时清除错误折叠或受损的蛋白质，防止其异常积累。然而，当UPS功能出现障碍时，会导致泛素化错误折叠蛋白的异常堆积，破坏细胞蛋白稳态平衡，进而加速神经退行性病变进程。

研究发现，NDDs患者脑组织中普遍存在蛋白酶体功能受损和底物泛素化障碍等现象。在AD中，β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白的异常聚集与UPS功能下降直接相关；PD患者黑质多巴胺能神经元内α-突触核蛋白的聚集也源于UPS清除能力降低；HD和ALS则分别与突变亨廷顿蛋白(mHTT)和TDP-43蛋白的异常积累有关。

近年来，科学家们提出了多种靶向UPS的治疗策略。基因治疗方面，通过调控E3泛素连接酶或去泛素化酶(DUBs)的表达水平，可以增强特定致病蛋白的降解效率。小分子化合物研究也取得进展，某些合成分子能够选择性激活蛋白酶体功能或增强底物泛素化效率。

值得注意的是，UPS的不同组分可能成为NDDs治疗的潜在靶点。例如，E1泛素激活酶、E2结合酶和E3连接酶构成的级联反应体系，以及26S蛋白酶体的核心催化组分，都是药物开发的重要方向。通过精确调控这些靶点，有望恢复神经元内的蛋白降解能力，延缓疾病进展。

尽管UPS靶向治疗展现出良好前景，但仍面临诸多挑战。UPS在全身各组织广泛存在，如何实现神经系统特异性调控是关键难题。此外，过度激活UPS可能导致必需蛋白的异常降解，因此治疗窗口的确定至关重要。

未来研究需要进一步阐明UPS各组分在特定NDDs中的精确作用机制，开发更具选择性的调节剂，并通过临床前模型验证其安全性和有效性。随着对UPS认识的深入，这一系统有望成为对抗神经退行性疾病的新阵地。