铜死亡特征揭示视神经脊髓炎谱系障碍患者的急性-缓解复发模式及其预测价值

这篇研究通过机器学习算法构建了铜死亡相关预后风险（CRPR）模型，首次将铜死亡（Cuproptosis）基因特征与视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）的急性-缓解复发模式相关联。该模型能有效预测AQP4-IgG+患者的复发风险，为临床干预提供精准生物标志物，填补了NMOSD复发预测领域的空白。

　　

引言

视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是一种以水通道蛋白-4抗体（AQP4-IgG⁺）为特征的自身免疫性疾病，其不可预测的复发导致患者残疾累积。近期研究发现，铜离子诱导的细胞死亡（Cuproptosis）可能通过三羧酸循环（TCA）调控T细胞分化，进而影响NMOSD复发。然而，缺乏可靠的复发预测标志物仍是临床难题。

结果

患者筛选与数据采集

研究纳入60例AQP4-IgG⁺ NMOSD患者，采集外周血单核细胞（PBMC）进行RNA测序（RNA-seq）。临床数据包括年化复发率（ARR）、扩展残疾状态量表（EDSS）评分和脊髓/脑部MRI-T2病灶数量，其中ARR与EDSS显著正相关。

铜死亡特征（CS）构建

通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）量化铜死亡相关基因表达模式，发现CS与脊髓病灶数量、EDSS评分呈正相关。共识聚类分析将患者分为高/低复发风险两组，高复发组表现出更短的缓解期和更高B细胞比例。

关键基因筛选与模型优化

加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定出与CS显著相关的棕色模块，包含638个枢纽基因。通过10种机器学习算法组合筛选，最终确定StepCox（正向）+ LASSO为最优组合，构建含11个基因（如HIC1、RETREG2）的CRPR模型。该模型在训练集和验证集的C指数达0.941，显著优于传统临床指标。

模型验证与机制探索

独立队列验证显示CRPR可准确预测6个月内复发（AUC=0.762）。单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示，NMOSD急性期患者na?ve CD4⁺ T细胞的铜死亡评分显著降低，提示其可能通过干扰T细胞稳态参与复发。

讨论

CRPR模型首次将铜死亡机制转化为临床可用的预测工具。尽管样本量受限于NMOSD的罕见性，但多中心验证支持其可靠性。未来需进一步探究铜死亡是否直接驱动复发，或仅是免疫紊乱的伴随现象。

实验方法

研究采用Ficoll密度梯度离心分离PBMC，通过Illumina NovaSeq 6000平台进行mRNA测序。单细胞测序使用MobiDrop芯片技术，数据分析依托Seurat等R包。统计方法涵盖Cox回归、KM生存分析和ROC曲线评估。

创新与局限

该研究突破性地将代谢性细胞死亡机制与自身免疫病预后关联，但CRPR在AQP4-IgG^-患者中的适用性仍需验证。研究者计划通过500例多中心注册研究进一步优化模型。