光热增强型单原子纳米酶协同一氧化氮递送靶向治疗细菌感染促进糖尿病伤口愈合

这篇研究开发了一种多功能纳米平台CBPV（mCu-SAE@BNN6@PEG-Van），通过整合细菌靶向（Van）、近红外二区（NIR-II）光热增强催化（Cu-N3活性中心）和一氧化氮（NO）控释（BNN6）三重机制，实现了对耐药菌（如MRSA）的高效清除（99.6%杀灭率）和血管再生双重功能。该工作创新性地构建了具有非常规Cu-N3配位结构的单原子纳米酶，通过光热增强级联催化产生ROS（•OH/•O2?）并与NO耦合形成过氧亚硝酸盐（ONOO?），在糖尿病表皮伤口和皮下囊肿模型中均显示出显著的抗生物膜活性和促愈合效果。

糖尿病伤口愈合面临多重挑战

糖尿病作为常见内分泌疾病，其并发症糖尿病足溃疡（DFUs）因细菌耐药性、氧化应激和血管修复障碍等问题导致临床需求远未满足。传统抗生素因耐药性问题疗效受限，而生长因子等生物疗法因蛋白酶降解导致完全愈合率不足50%。酶催化疗法虽具有抗菌潜力，但天然酶对环境敏感限制了临床应用。

创新纳米平台的设计与表征

研究团队开发的CBPV纳米平台由三个功能模块组成：介孔铜单原子纳米酶（mCu-SAE）作为催化核心，NO供体BNN6作为气体治疗剂，万古霉素修饰聚乙二醇（PEG-Van）实现细菌靶向。通过精确调控合成工艺，成功构建了具有非常规Cu-N₃配位结构的单原子催化剂，其比表面积达561.6 m² g^-1，孔径分布为5.5 nm。X射线吸收精细结构（XAFS）分析证实铜以单原子形式分散，平均配位数为3，这种低配位结构显著增强了与H₂O₂的相互作用。

多重治疗机制的协同效应

CBPV展现出三重协同治疗机制：1）Van介导的细菌特异性靶向，通过结合细菌细胞壁前体实现精准定位；2）NIR-II（1064 nm）光热增强的催化治疗，Cu-N₃中心同时模拟过氧化物酶（POD）和氧化酶（OXD）活性，产生•OH和•O₂^?；3）光热触发的NO控释，与自由基耦合形成强效抗菌剂ONOO^?。实验证实CBPV在NIR-II照射下光热转换效率达43.9%，可实现深层组织穿透（>5 mm），同时温度升高显著加速了酶样活性和NO释放动力学。

卓越的抗菌和促愈合性能

体外研究显示CBPV对MRSA生物膜的破坏效率达99.6%，其作用机制包括：光热效应直接破坏细菌膜结构，级联催化产生的ONOO_?引发脂质过氧化，以及靶向递送增强的局部药物浓度。值得注意的是，NO释放呈现双相特征：急性期高浓度NO参与杀菌，愈合期持续低浓度NO（5.7→38.8 μM）促进内皮细胞活化，使成纤维细胞迁移能力提升4.8倍。在糖尿病小鼠模型中，CBPV+L组治疗13天后伤口基本愈合（残留面积0.4%），胶原沉积增加39%，CD31阳性血管密度达11.5%（对照组仅2.1%）。

分子机制与转化价值

RNA测序分析揭示CBPV通过调控细胞因子互作、黏着斑和PI3K-Akt等信号通路，促使促炎型M1巨噬细胞向抗炎型M2转化（CD86从14.7%降至0.8%，CD206从0.2%升至14.8%）。该平台创新性地将空间定位（细菌靶向）、时间控制（光热触发）和多重杀菌机制（PTT/CDT/气体治疗）整合，为慢性感染创面治疗提供了兼具精准性和安全性的解决方案，在耐药菌感染和糖尿病伤口管理领域具有重要转化价值。