综述：阿尔茨海默病免疫学基础的性别差异及雌激素作用

这篇综述深入探讨了阿尔茨海默病（AD）在女性中更高发的生物学机制，聚焦性类固醇激素（尤其是雌激素）如何通过调控小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞（astrocytes）的神经免疫反应影响AD风险，并强调载脂蛋白E（APOE）ε4等基因的性别特异性效应，为开发性别差异化防治策略提供了理论框架。

　　

1 引言

阿尔茨海默病（AD）以记忆丧失和认知衰退为特征，全球超5500万人受累，其中女性患者占比超三分之二。传统研究集中于淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结，但近年发现免疫系统在AD发病中起核心作用。小胶质细胞和星形胶质细胞作为脑内主要免疫细胞，其功能受性激素（如雌激素E₂）动态调控，而女性生命周期中的激素波动（如妊娠、绝经）可能通过改变神经炎症反应增加AD易感性。

2 AD病理的性别差异

风险与患病率：女性AD患病率是男性的两倍，65岁以上女性终生患病风险显著更高。尽管发病率差异不显著，但女性患者tau病理负担更重，且tau正电子发射断层扫描（PET）信号在绝经后女性中尤为明显。

生物标志物：女性Aβ阳性时tau积累更快，且tau病理与认知衰退相关性更强。小胶质细胞激活标志物TSPO在女性皮质中表达更高，提示神经炎症反应存在性别差异。

遗传驱动因素：APOE ε4对女性的AD风险及tau病理影响更显著，尤其在65-75岁年龄段。此外，SERPINB基因家族等位点仅与女性淀粉样变性相关，凸显性别特异性遗传架构。

3 性激素与脑免疫环境

雌激素通过经典受体（ERα/ERβ）和膜受体（GPR30）调控神经免疫：

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  小胶质细胞：雌激素抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症因子（如TNFα、IL-1β）释放，但APOE ε4基因型削弱此保护效应。

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  星形胶质细胞：雌激素增强谷氨酸摄取和间隙连接蛋白表达，而雄性激素则促进促炎细胞因子分泌。

  人类AD患者脑内雌激素水平降低，且芳香化酶基因CYP19多态性与AD风险相关，提示局部激素合成障碍可能参与发病。

4 神经胶质细胞的性别特异性

转录组差异：雌性小胶质细胞高表达炎症相关基因（如TREM2、TYROBP），而雄性更富集抗原呈递通路。单细胞测序揭示女性APOE ε4携带者中疾病相关小胶质细胞（DAM）亚群扩增。

激素调控：卵巢切除术后小鼠小胶质细胞激活标志物（如CD11b）上调，E₂替代可逆转此现象。星形胶质细胞对缺氧的抵抗性在雌性中更显著，依赖脑内雌激素合成。

5 系统性免疫与AD

女性外周免疫呈现更强Th2偏向性和Treg扩增，但绝经后炎症标志物（如CRP）升高。妊娠期免疫耐受可能通过持久性Treg扩增发挥神经保护作用，而男性长期高CRP水平与晚年Aβ沉积显著相关。

6 关键生命阶段的影响

绝经期：雌激素下降导致脑葡萄糖代谢降低，APOE ε4女性出现ApoE蛋白减少和寡聚Aβ清除障碍的双重打击。

激素替代治疗（MHT）：窗口期（绝经5年内）启用MHT可改善脑血流，但65岁后使用可能增加痴呆风险，其免疫调节机制尚待阐明。

7 未来方向

需开展性别分层研究，整合单细胞多组学、表观遗传学和靶向干预试验，重点探索：

1. 1.

   妊娠期免疫重塑的长期神经保护效应

2. 2.

   胶质细胞雌激素受体亚型的选择性调控

3. 3.

   APOE基因型与激素治疗的交互作用

4. 4.

   性别特异性生物标志物开发

（注：全文严格依据原文证据链缩编，未添加非文献支持内容）