α-倒捻子素对托法替布在大鼠体内外药代动力学特征的影响及CYP3A4介导的潜在药物-草药相互作用研究

这篇研究通过体内外实验结合分子对接技术，首次系统揭示了α-倒捻子素（α-MG）通过竞争性/非竞争性混合抑制机制影响CYP3A4代谢活性，显著改变JAK抑制剂托法替布（Tofacitinib）的药代动力学参数（AUC(0-∞)↑34.6%，t1/2↑69.6%），为类风湿关节炎（RA）治疗中草药-药物相互作用（HDI）风险防控提供重要依据。

研究背景与意义

类风湿关节炎（RA）作为自身免疫性疾病，其治疗药物托法替布作为JAK1/3选择性抑制剂，70%通过肝脏CYP3A4代谢。天然呫吨酮类化合物α-倒捻子素（α-MG）源自藤黄科植物倒捻子果皮，不仅具有抗RA活性（抑制ROS/ERK1/2通路），还是CYP450酶的潜在调节剂。鉴于两者可能存在的治疗协同性，阐明其药物-草药相互作用（HDI）机制对临床安全用药至关重要。

实验设计与方法

采用SD大鼠模型设立对照组、单剂量组（50 mg/kg α-MG）和多剂量组（7天给药），30分钟后口服托法替布（10 mg/kg）。通过UPLC-MS/MS检测血浆药物浓度，计算药代参数（AUC、C_max、t_1/2等）。体外实验采用大鼠肝微粒体（RLM）孵育体系，结合Lineweaver-Burk双倒数作图分析抑制类型。采用PyMol软件进行CYP3A4（PDB ID:1TQN）与化合物的分子对接。

关键研究发现

1. 1.

   体外代谢特征

   托法替布在RLM中呈现典型米氏动力学（K_m=39.96 μM，V_max=5.210 ng/min/mg），α-MG显示混合型抑制（IC₅₀=26.16 μM），竞争性/非竞争性抑制常数分别为16.97 μM和0.398 μM（α=42.6）。

2. 2.

   体内药代动力学

   多剂量α-MG预处理使托法替布关键参数发生显著改变：

   • •

     AUC_(0-∞)从3085.624增至4152.785 μg/L*h（p<0.05）

   • •

     C_max提升66.5%（1281.328→2133.934 μg/L）

   • •

     t_1/2延长69.6%（1.064→1.805 h）

   • •

     CL_z/F降低24.6%（3.269→2.464 L/h/kg）

3. 3.

   分子机制

   分子对接显示托法替布通过ARG372氢键（2.6 ?）结合CYP3A4活性中心，而α-MG在空间位点上与托法替布存在重叠，形成竞争性结合。

讨论与临床意义

研究首次证实α-MG通过双重机制影响托法替布代谢：

1）直接抑制CYP3A4活性，降低首过效应；

2）潜在抑制P-gp外排转运（文献支持）。

值得注意的是，α-MG在抗炎治疗剂量（50 mg/kg）下血药浓度可达8066.9 ng/mL，远超抑制阈值（6965.5 ng/mL）。但常规膳食补充剂中α-MG暴露量（C_max=3.12 ng/mL）可能不足引发显著HDI。

结论与展望

该研究为CYP3A4介导的HDI提供了新证据，建议临床联合使用托法替布与含α-MG制剂时需进行血药浓度监测。未来需开展：1）人体临床试验验证种属差异；2）组织分布研究明确P-gp调控作用；3）代谢组学分析α-MG次级代谢产物的影响。