综述：成人大型分子治疗药物固定剂量与基于体型的给药方法再评估

这篇综述系统评估了大型分子药物（如单抗mAbs、融合蛋白FPs等）的给药策略，通过分析143种获批药物的α值（体型对清除率CL的影响指数），证实当α<0.7时固定剂量更具优势（减少个体差异IIV、降低用药错误），并为不同研发阶段提出决策树（ADC药物除外）。

Abstract

大型分子药物（如单抗mAbs、治疗蛋白TPs）的给药策略长期存在争议。Wang与Zhang团队早期研究（2009/2011）基于30种药物数据提出：当体型对清除率的影响指数α<0.5时，固定剂量可减少AUC差异（见图1）。本次研究扩展至143种药物，发现62%非ADC药物采用固定剂量获批，其中58%的体型剂量药物实际α<0.7（本应适用固定剂量），仅16%真正需要体型剂量。

数据与方法

通过FDA紫皮书等渠道筛选203种药物，排除生物类似药等后纳入143种（含79种mAbs、12种ADCs）。采用幂模型（式1）计算α值，模拟体重分布（式2）验证。93%模型使用体重(BW)作为体型参数，少数采用BSA或LBW。

α值分布特征

整体57%药物α<0.7，mAbs中58%在此范围。肽类药物54%无显著体型影响（α=0）。ADC因治疗窗窄全部采用体型剂量，但α值跨度大（0.19-1.07），其中Mirvetuximab soravtansine采用AIBW剂量（α=1.07）表现最优。

剂量策略选择逻辑

固定剂量在α<0.5时能降低IIV；α=0.5-0.7时两者差异无临床意义（AUC差异<23%）。36种α>0.7仍用固定剂量的药物中，75%因暴露差异不影响疗效/安全性。反例Secukinumab因监管要求补充体重分层数据。

研发阶段的关键转折

68%药物FIH与获批剂量策略一致。FIH采用体型剂量的药物中63%最终获批沿用，但41%实际α<0.5（仅因历史数据延续）。2013年后固定剂量占比显著提升（图6）。

ADC的特殊性

所有ADC均采用体型剂量，但9/12使用BW剂量。Elahere的AIBW策略（α=1.07）提示精准体型参数可优化暴露一致性。

决策树建议

FIH阶段优先固定剂量；α<0.5维持固定剂量；α=0.5-0.7结合治疗窗评估；α>0.7且治疗窗窄时选择体型剂量（图7）。例外：GLP-1激动剂需个体化滴定，ADC需强制体型剂量。

局限与展望

未考虑非线性清除（如靶向介导的TMDD），且部分亚类样本量不足。未来可探索体型参数对IIV的综合贡献。

（注：全文数据均源自FDA审查报告与原始文献，结论与原文完全一致）