三级淋巴结构预测肺鳞癌预后及免疫检查点抑制剂疗效的临床意义

（推荐语）本研究通过多中心回顾性分析揭示：三级淋巴结构(TLSs)的存在、高密度及成熟度(mTLS)是肺鳞癌(LUSC)患者预后和免疫治疗疗效的独立预测因子。研究结合HE染色与多重免疫荧光技术证实，TLS+患者总生存期(OS)显著延长(HR=0.643, p=0.037)，且PD-L1≥50%患者更易出现TLS+(p=0.011)，为LUSC精准免疫治疗提供新生物标志物。

　　

三级淋巴结构预测肺鳞癌预后及免疫检查点抑制剂疗效

引言

肺鳞癌(LUSC)作为非小细胞肺癌(NSCLC)的重要亚型，因缺乏驱动基因突变而高度依赖免疫治疗。然而免疫检查点抑制剂(ICIs)存在显著耐药问题，现有PD-L1 TPS和TMB预测指标存在局限。研究聚焦三级淋巴结构(TLSs)——这种慢性炎症诱导的异位淋巴聚集体，其在多种实体瘤中显示出预后价值，但在LUSC中的预测作用尚未明确。

方法学创新

研究纳入297例LUSC患者（手术队列240例+免疫治疗队列57例），采用HE染色与多重免疫荧光(mIHC)同步检测CD3/CD20/CD23标记。通过Fleiss' Kappa验证观察者间一致性达0.824，Cohen's Kappa显示HE与mIHC检测一致性为0.872。TLS成熟度分级标准严格：CD23+滤泡树突细胞(FDCs)存在定义为成熟TLS(mTLS)，反之为未成熟TLS(imTLS)。

关键发现

1. 1.

   临床关联性：TLS+占比43.4%，与早期分期(I-II期, p=0.002)和PD-L1≥50%(p=0.011)显著相关。多因素分析证实TLS+是OS的独立保护因素(HR=0.643, p=0.037)。

2. 2.

   结构特征影响：高TLS密度(>0.17612/mm²)患者生存优于低密度组(p=0.0014)，mTLS组OS最显著延长(p=0.0034)。值得注意的是，高密度组中mTLS占比达66.7%(p=0.019)。

3. 3.

   免疫治疗预测：在57例接受信迪利单抗治疗的队列中，TLS+患者死亡风险降低66.5%(HR=0.335, p=0.021)，且mTLS组获益最显著(p=0.0011)。

机制探讨

研究揭示了TLSs的双重作用机制：

• •

  结构基础：mTLS中FDCs形成生发中心样结构，促进B细胞分化为浆细胞产生抗肿瘤抗体

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  免疫协同：CD20+B细胞与CD3+T细胞的共定位增强抗原提呈，可能通过CXCL13/CCR5轴招募更多效应细胞

  放疗等联合治疗可能通过cGAS-STING通路诱导TLS新生，这解释了免疫联合组中观察到的生存获益。

临床启示

该研究建立了TLS评估的标准化流程，提出三级分层策略（存在性/密度/成熟度）优于传统PD-L1单指标预测。对于PD-L1<50%患者，TLS+可能成为补充筛选标志物。未来需探索LDRT等联合方案对TLS的诱导作用。

局限与展望

回顾性设计和性别偏差(95.3%男性)可能影响结果。下一步将通过类器官模型验证TLS形成机制，并开展前瞻性研究评估新辅助治疗后的TLS动态变化。这一发现为LUSC免疫治疗的精准分型提供了新视角。