优化抗氧化剂策略增强帽柱木碱皮肤渗透性：药物稳定性与制剂性能的双重提升

本研究针对帽柱木碱(Mitragynine, MTG)在透皮给药过程中易降解的问题，通过系统优化受体介质和制剂中的抗氧化剂体系，显著提升了药物稳定性。研究人员采用单溶剂系统结合数学建模，发现0.01%抗坏血酸可有效维持MTG稳定性，DMSO和Transcutol?分别实现最高皮肤通量(0.5-0.8 μg/cm2/h)和最佳皮肤分配特性。该研究为开发稳定的MTG透皮制剂提供了关键技术支持，对慢性疼痛治疗具有重要意义。

在东南亚传统医学中，帽柱木（Mitragyna speciosa）的活性成分帽柱木碱(Mitragynine, MTG)因其独特的μ-阿片受体偏向性激活特性备受关注。与传统阿片类药物相比，MTG通过G蛋白偏向性信号通路产生镇痛效果的同时，显著降低了成瘾风险，这使其成为治疗慢性疼痛和药物依赖的潜在候选分子。然而，MTG的口服生物利用度极低（大鼠仅3%），这主要归因于其在胃酸环境中的不稳定性。为规避首过效应，透皮给药成为极具前景的替代途径，但MTG在透皮过程中易降解的特性严重阻碍了其制剂开发。

马来西亚理科大学（Universiti Sains Malaysia）药物科学学院的研究团队针对这一关键问题展开攻关。他们发现MTG的降解主要源于其无定形态的化学不稳定性，特别是在氧化条件下，24小时内药物损失高达95%。这种不稳定性导致前期透皮研究中难以准确评估MTG的真实渗透性能。为此，研究人员设计了一套系统性解决方案：首先通过强制降解实验确认氧化是主要降解途径；随后筛选出0.01%抗坏血酸作为受体介质的最佳稳定剂；最后结合数学建模解析渗透机制。相关成果发表在《Drug Delivery and Translational Research》上，为MTG透皮制剂的开发奠定了重要基础。

研究采用多项关键技术：1）差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射(XRD)表征药物晶型；2）体外渗透试验(IVPT)结合Franz扩散池评估渗透性能；3）高效液相色谱(HPLC)定量分析；4）质量平衡研究追踪药物去向；5）无限剂量数学模型计算渗透参数。实验使用猪耳皮肤作为渗透屏障，所有数据均进行三重验证。

【抗氧化剂筛选与优化】

通过对比二硫苏糖醇(DTT)和抗坏血酸的稳定效果，发现0.01%抗坏血酸能在96小时内维持>99%的MTG回收率，而DTT反而加速降解。这一关键发现解决了受体介质中药物定量不准的难题。

【溶剂系统渗透性能】

数学建模揭示：DMSO表现出最优渗透性能（通量0.77±0.18 μg/cm²/h），这源于其平衡的皮肤分配(P₁=20.35×10^-4 cm)与扩散能力(P₂=8.01×10^-3 h^-1)；Transcutol?则展现出独特的皮肤蓄积特性，而PG在凝胶制剂中表现最佳。

【稳定性提升策略】

添加0.05%丁基羟基甲苯(BHT)使Labrasol?中的MTG回收率从4.39%提升至46.34%。凝胶制剂的质量平衡研究显示总回收率>80%，完全符合OECD标准。

【机制解析】

渗透参数分析表明：皮肤扩散（高表观扩散系数）是主要机制，但皮肤分配（中至高表观分配系数）决定整体性能。DMSO的优异表现源于其对角质层脂质的扰动作用，而Transcutol?则通过形成皮肤内药物储库发挥作用。

这项研究的多重创新体现在：1）首次建立可靠的MTG透皮评估体系；2）阐明溶剂-皮肤相互作用机制；3）开发出稳定的凝胶制剂原型。特别是数学建模与实验验证的结合，为理解复杂渗透机制提供了新范式。研究不仅解决了MTG透皮给药的关键技术瓶颈，其建立的抗氧化剂优化策略也可推广至其他不稳定化合物的制剂开发。未来研究可聚焦于：1）提高药物负载量；2）缩短滞后时间；3）开发盐型以提高化学稳定性。这些发现为开发非成瘾性镇痛透皮制剂指明了方向，具有重要的临床转化价值。