双链RNA通过RIG-I信号通路诱导视网膜色素上皮细胞变性及炎症反应——年龄相关性黄斑病变(AMD)的新机制解析

《The FASEB Journal》：Double-Stranded RNA Induces Retinal Pigment Epithelium Cell Degeneration and Inflammation

来自诺华生物医学研究所的研究团队针对年龄相关性黄斑变性(AMD)中视网膜色素上皮(RPE)细胞炎症的驱动机制展开研究。通过建立新型3p-hpRNA小鼠模型，证实双链RNA(dsRNA)通过激活RIG-I信号通路触发I型干扰素(IFN)反应，导致RPE细胞和光感受器变性及白细胞浸润。该研究揭示了dsRNA积累是AMD病理进展的关键驱动因素，为靶向治疗提供新思路。

　　

最新研究发现，双链RNA(dsRNA)在视网膜色素上皮(RPE)中的异常积累会激活RIG-I信号通路，进而引发连锁炎症反应。研究人员采用基因沉默技术证实，无论是合成的dsRNA模拟物3p-hpRNA，还是逆转录转座子Alu产生的dsRNA，都必须依赖RIG-I才能启动I型干扰素(IFN)反应。

通过对AMD患者组织的分析显示，dsRNA的堆积在地理萎缩(GA)阶段达到峰值。创新性地建立的小鼠模型生动再现了这一病理过程：当向视网膜下腔注射3p-hpRNA后，RPE细胞迅速产生强烈的IFN反应，伴随大量白细胞浸润，最终导致RPE和光感受器不可逆的变性损伤。

这项由诺华团队完成的研究不仅验证了RIG-I信号通路在视网膜下腔炎症调控中的核心作用，更重要的是首次将dsRNA积累与AMD的发病机制直接关联。这些发现为开发靶向RIG-I通路的AMD治疗策略提供了理论依据，特别是针对疾病进展至GA阶段的关键病理过程。值得注意的是，虽然RPE对合成dsRNA的反应呈急性特征，但引发的免疫细胞迁移却表现出持久性，这或许解释了AMD慢性进展的分子基础。