综述：解码疼痛：用于机制研究和药物发现的下一代体外系统

【字体：大中小】 时间：2025年08月18日 来源：The FASEB Journal? 4.2

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　　这篇综述深入探讨了慢性疼痛研究领域的前沿进展，重点介绍了基于诱导多能干细胞（iPSCs）的体外疼痛模型在揭示人类疼痛病理生理机制和药物开发中的应用。文章系统梳理了疼痛感知的分子机制（涉及TRP、Na+/K+通道等靶点），比较了传统动物模型的局限性，并详细评述了3D培养、微流控芯片（MEA）和共培养技术如何模拟外周神经系统（PNS）与中枢神经系统（CNS）的交互作用，为开发新型镇痛药提供了更精准的研究平台。

疼痛的多维本质

疼痛作为进化保留的防御机制，可分为急性与慢性两种状态。全球约20%人群受慢性疼痛困扰，其与骨关节炎（OA）、癌症等疾病密切相关，每年造成约6000亿美元的经济负担。疼痛感知涉及外周组织损伤信号通过背根神经节（DRG）伤害性感受器转化为电信号，经脊髓传递至大脑的复杂过程。

当前治疗困境

临床主要依赖非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物，但前者对中重度疼痛效果有限且易引发胃肠道副作用，后者则存在成瘾风险。穿戴式神经刺激设备虽兴起，但78亿美元的药物市场仍占主导地位，凸显对靶向外周神经的新型镇痛药的迫切需求。

疼痛敏化的神经机制

伤害性感受器通过TRPV1（辣椒素受体）、TRPA1（芥末受体）等离子通道感知热、机械和化学刺激。炎症环境下，巨噬细胞、滑膜成纤维细胞释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，通过GPCR通路降低离子通道激活阈值，导致外周敏化。中枢层面，小胶质细胞和星形胶质细胞通过BDNF等介质维持慢性疼痛状态。

动物模型的局限性

啮齿类动物模型与人类疼痛基因表达差异显著（如NaV1.8/1.9通道），导致95%的临床前药物试验失败。行为学测试如甩尾实验（Tail-flick）仅能间接评估疼痛，且伦理争议日益突出。

体外疼痛模型的革新

iPSC技术通过SMAD信号通路抑制剂（SB431542/LDN-193189）分化为伤害性感受器，84%的离子通道基因与原生DRG神经元重叠。3D培养结合微电极阵列（CMOS-MEA）可实时监测单细胞电活动，而PDMS微流控芯片能构建"皮肤-神经元"共培养系统，证实角质形成细胞可增强TRPV1表达。