AMT复合物通过抑制剂捕获状态揭示底物结合的结构机制及其在6mA甲基化中的功能意义

来自中国的研究人员针对嗜热四膜虫(Tetrahymena thermophila)中AMT复合物(含AMT1/7/P1/P2亚基)的DNA底物识别机制这一科学难题，通过解析AMT与T7噬菌体OCR蛋白(模拟DNA)的复合物结构，首次揭示了该复合物采用"马鞍形"架构结合底物的分子细节。关键发现包括：AMT1-AMT7异源二聚体与AMTP1(含同源异型域)分别从两侧协同结合OCR；关键残基突变实验证实其DNA结合功能；通过与METTL3-METTL14等进化相关复合物的结构比较，阐明了底物诱导的"开放-闭合"构象转变机制，为理解6mA甲基化过程性修饰提供了重要结构基础。

在表观遗传调控领域，N⁶-腺嘌呤(6mA)DNA甲基化如同基因组的"化学标记笔"，深刻影响着基因表达和基因组稳定性。嗜热四膜虫(Tetrahymena thermophila)中的AMT复合物(由AMT1、AMT7、AMTP1和AMTP2组成)正是书写这些标记的关键"分子笔"，但其如何精准识别DNA底物一直是个未解之谜。

最新研究捕获了AMT复合物与T7噬菌体OCR蛋白结合的"犯罪现场"——这个OCR蛋白相当于DNA的替身演员。结构解析显示，AMT1-AMT7这对"分子钳子"从一侧抓住OCR，而AMTP1则亮出它的"同源异型域"(homeodomain)武器从另一侧包抄，形成令人惊叹的马鞍形包围结构，这种战术与细菌的6mA甲基化酶如出一辙。当科学家们对接触位点的关键氨基酸实施"定点突变手术"时，AMT复合物的甲基化能力出现不同程度损伤，这些分子指纹完美印证了其DNA结合功能。

更有趣的是，当把AMT1-AMT7与它的"远房亲戚"METTL3-METTL14和AMT1-AMT6复合物放在进化显微镜下观察时，OCR结合位点区域既保留着家族特征又展现出个性差异。这些发现拼凑出一个动态剧本：AMT复合物会像捕食者般对DNA底物实施"开放-闭合"的构象伏击，这种精妙的分子机械运动或许正是其实现过程性6mA甲基化的秘密武器。