肿瘤标志物间皮素与工程化靶向蛋白相互作用机制的计算模拟与实验验证

研究人员针对间皮素(MSLN)在实体瘤中过表达且现有抗体疗法(~150 kDa)效果受限的问题，开发了基于人纤连蛋白III型第十结构域(Fn3, 12.8 kDa)的小型支架蛋白。通过AlphaFold3等计算模型结合酵母表面展示实验，证实MSLN的B/C结构域是主要结合位点，为MSLN阳性癌症诊疗提供了新型纳米级(~nM)靶向分子。

在肿瘤生物学领域，细胞表面糖蛋白间皮素(MSLN)的过表达现象备受关注。这种与癌症抗原CA125/MUC16相互作用的分子，能促进肿瘤细胞粘附和转移，已成为多种抗体疗法的靶点。然而传统抗体(~150 kDa)固有的药代动力学特性限制了疗效突破。

为解决这一难题，科学家另辟蹊径，从人纤连蛋白III型第十结构域(Fn3, 12.8 kDa)中开发出新型小分子支架蛋白。这种纳米级(~nM)亲和力的分子，展现出作为MSLN阳性癌症诊疗一体化(theranostic)试剂的潜力。

研究团队采用多学科交叉策略：通过比较多种蛋白质对接软件、基于深度学习的AlphaFold3算法，结合分子动力学(MD)模拟，预测出Fn3-MSLN存在两种结合模式。为验证计算模型，研究人员在酵母表面展示系统表达MSLN全长、单结构域及组合结构域，利用流式细胞术精确测定结合活性。

实验数据最终支持AlphaFold3的预测结果，明确MSLN的B/C结构域是主要相互作用区域。这项研究不仅揭示了蛋白质相互作用的分子机制，更为开发新一代小型化靶向药物提供了理论依据和技术路线。