组合产品临床试验中方案修正、人员经验与社会健康决定因素对方案依从性的影响研究

本研究针对ICH E8修订指南实施后临床试验质量管理的核心问题，探讨了组合产品临床试验中方案修正、知情同意变更、方案复杂性及社会健康决定因素(SDOH)对方案偏离(PD)和患者保留率的影响。通过对14项临床试验202名受试者的回顾性分析，发现研究时长与PD数量显著相关(p=0.0003)，而人口统计学因素、保险类型等SDOH指标未显示显著关联。研究为优化风险质量管理体系、提升组合产品临床试验数据完整性提供了实证依据，对实施ICH E8修订指南具有重要指导价值。

　　

在当今医药研发领域，组合产品(Combination Products)因其融合药物、器械和生物制品的综合特性，正成为治疗复杂疾病的新希望。然而，这类产品的临床试验却面临独特挑战——复杂的监管要求、特殊的储存条件、繁琐的使用指南，都可能导致方案偏离(Protocol Deviations, PD)率升高。更棘手的是，随着国际人用药品注册技术协调会(ICH) E8指南的修订，临床试验质量管理正经历从"一刀切"到"风险导向"的范式转变，但如何在实际操作中平衡科学严谨性与患者可及性，仍是悬而未决的难题。

Northeastern University的研究团队K. N. Cilley等人在《Therapeutic Innovation》发表的重要研究，首次系统评估了组合产品临床试验中的多重风险因素。研究人员采用回顾性队列分析方法，整合14项临床试验202名受试者的完整数据，通过Kruskal-Wallis检验和Spearman/Kendall-tau相关性分析，量化评估了方案修正次数、知情同意变更、研究人员经验、社会健康决定因素(SDOH)等关键风险指标(KRIs)对PD的影响。研究特别关注了种族、保险类型、出行距离等健康公平性指标，并创新性地采用Malikova M.A.开发的方案复杂性评分体系。

研究方法的核心包括：1)基于临床试验文件的系统性数据提取；2)采用Wilcoxon评分分布分析SDOH与PD的关联；3)通过Kendall-tau检验评估方案修正与PD率的非线性关系；4)按ICH E3标准将PD分类为重大/轻微偏离进行分层分析。研究队列主要涉及静脉性腿溃疡(VLU)、糖尿病足溃疡(DFU)和外科手术(SUG)三类适应症试验。

主要发现

1. 1.

   时间因素与PD的显著关联

   研究证实参与时间每延长30天，PD风险增加25.3%(r=0.25318，p=0.0003)，尤其在"未执行或延迟执行研究程序"类别中占比最高(33.97%)。这一发现提示长期随访研究需要更强的风险管控措施。

2. 2.

   SDOH因素的意外结果

   与传统假设相反，种族(p=0.8931)、语言(p=0.4595)、出行距离(p=0.5504)等健康公平性指标与PD无显著关联。但无保险组PD中位数(7次)显著高于保险组(3次)的趋势(p=0.0640)，暗示经济障碍可能是潜在风险因素。

3. 3.

   方案复杂性的反直觉发现

   方案复杂性评分与PD无统计学关联(p=0.7798)，表明经验丰富的研究团队能有效驾驭复杂方案。但外科试验PD总量(276次)显著高于VLU(275次)和DFU(120次)，提示操作复杂性可能通过其他途径影响试验质量。

4. 4.

   人员因素的稳健性验证

   研究人员数量(r=0.1612)、经验水平(p=0.4414)与PD无显著关联，反映该机构培训体系的有效性。值得注意的是，仅1.34%的PD属于影响数据完整性的重大偏离，远低于行业平均水平。

讨论与展望

该研究颠覆了多个传统认知：首先，方案复杂性本身不直接导致PD增加，关键在于实施过程中的风险管理；其次，多数SDOH指标对PD影响有限，但经济障碍(如无保险状态)可能需要特别关注；最后，长期研究中的PD累积效应提示需要动态风险监控体系。

这些发现对实践有三重启示：1)支持ICH E8倡导的"基于风险的质量管理"(RBQM)方法；2)为组合产品试验的特殊风险管控提供模板；3)证明在资源有限的安全网医院(Safety-net Hospital)也能实现高质量研究。未来研究可扩大至多中心环境，进一步验证这些发现在不同医疗场景中的普适性。

研究局限性在于单中心设计和社会经济因素测量精度。作者建议后续研究应整合更精细的SDOH量化工具，并探索数字化解决方案(如远程监测)对长期研究PD率的改善效果。这项研究为平衡临床试验的科学性与包容性提供了重要循证依据，尤其对在资源受限环境中实施ICH E8新规具有指导价值。