基于戊氧酰胺组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗疟疾活性研究：靶向PfHDAC1的新型抗疟药物开发

本研究针对疟原虫耐药性问题，开发了24种含戊氧酰胺连接单元的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，其中化合物4o对恶性疟原虫(P. falciparum)的IC50达20 nM，选择性指数>250，并证实其通过稳定PfHDAC1和诱导组蛋白H4超乙酰化发挥双重抗疟作用，为开发新型抗疟药物提供了重要候选分子。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生问题，每年导致约60万人死亡，其中恶性疟原虫(P. falciparum)是最致命的病原体。随着青蒿素联合疗法(ACTs)耐药性的出现，开发新型抗疟药物迫在眉睫。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在疟原虫表观遗传调控中起关键作用，成为潜在药物靶点。Griffith University（格里菲斯大学）的研究团队设计合成了一系列含戊氧酰胺连接单元的HDAC抑制剂，系统评价了其抗疟活性和作用机制。

研究采用[³H]-次黄嘌呤摄取法测定体外抗疟活性，SRB法评估细胞毒性，Western blot分析组蛋白H4乙酰化水平，溶剂稳定性实验检测PfHDAC1结合特性，并通过流式细胞术和生物发光成像评价对肝期和配子体的抑制效果。

3.1节通过结构活性关系(SAR)分析发现，含4-(4-羟基苯基)噻唑帽基的化合物4o活性最强(Pf3D7 IC₅₀ 20 nM)，选择性指数达257。分子对接预测其羟基与PfHDAC1的Ala95形成氢键。3.2节证实4o可诱导组蛋白H4超乙酰化(3-4倍)，验证了HDAC抑制机制。3.3节首次应用溶剂稳定性实验证明4o能特异性稳定PfHDAC1(3倍)，提示直接靶向作用。3.4节显示4o对肝期疟原虫(P. berghei)的IC₅₀为24 nM，但对晚期配子体活性较弱(IC₅₀ >2 μM)。

该研究首次将戊氧酰胺连接单元应用于抗疟HDAC抑制剂设计，化合物4o符合MMV TCP-1先导化合物标准(IC₅₀ <0.1 μM，SI >100)。通过创新性溶剂稳定性实验证实了4o与PfHDAC1的特异性结合，为开发双重靶向血液期和肝期疟原虫的药物提供了新思路。研究还建立了有效的HDAC抑制剂筛选平台，包括组蛋白乙酰化检测和靶标稳定化分析等关键技术，为后续抗疟药物研发奠定了方法学基础。