穿心莲内酯调控阿尔茨海默病肥胖小鼠模型内脏脂肪组织葡萄糖代谢的作用及机制

推荐：本研究针对阿尔茨海默病(AD)与肥胖的关联性，探索穿心莲内酯(Andro)对高脂饮食(HFD)诱导的APP/PS1小鼠内脏脂肪组织(VAT)葡萄糖代谢的调控作用。研究发现Andro通过抑制GLUT1表达、恢复GLUT4水平，降低糖酵解通量并促进磷酸戊糖途径(PPP)，显著改善VAT代谢紊乱。该研究为AD合并肥胖的代谢干预提供了新靶点，发表于《Journal of Biological Chemistry》。

　　

阿尔茨海默病(AD)与肥胖的关联性近年来备受关注。研究表明，中年肥胖和高内脏脂肪含量是AD的重要风险因素，但其具体机制尚未阐明。内脏脂肪组织(VAT)作为代谢活跃的内分泌器官，其功能紊乱可能通过分泌异常脂肪因子加剧AD病理进程。与此同时，AD患者大脑中出现的葡萄糖代谢异常往往早于临床症状出现，这种"脑部糖代谢危机"与疾病进展密切相关。面对这一科学难题，智利圣塞巴斯蒂安大学健康科学学院（Universidad San Sebastián, Facultad de Ciencias para el Cuidado de la Salud）的研究团队将目光投向了具有抗糖尿病特性的天然化合物——穿心莲内酯(Andrographolide, Andro)。

研究人员采用APP/PS1转基因AD小鼠模型，通过16周高脂饮食(HFD)诱导肥胖，结合每周3次Andro(2 mg/kg)腹腔注射的干预方案，系统研究了VAT中葡萄糖代谢的变化。研究运用了葡萄糖-C¹⁴示踪技术检测组织葡萄糖摄取，通过³H₂O生成率分析糖酵解活性，采用[1-¹⁴C]和[6-¹⁴C]葡萄糖区分PPP通量，并利用ELISA和酶活性检测评估AMPK、PFK-1等关键代谢调节因子的变化。

Andro减少HFD喂养动物VAT中的葡萄糖摄取

研究发现HFD显著增加VAT葡萄糖摄取，同时降低GLUT4表达。Andro处理可逆转这些效应，使HFD组葡萄糖摄取降至与正常饮食(NCD)组相当水平。口服葡萄糖耐量试验显示Andro显著改善HFD诱导的糖耐量受损。

HFD诱导的糖酵增强被Andro逆转，促进PPP通路

HFD使VAT糖酵解速率增加3.5倍，同时PPP通量降低。Andro处理不仅抑制了HFD诱导的己糖激酶(HK)活性升高，还使G6PDH活性在NCD组增加0.9倍，表明其代谢调控具有通路选择性。

Andro降低HFD喂养小鼠VAT中的ATP合成

HFD组ATP水平显著升高，ATP/ADP比值增加3倍，而Andro处理使ATP产量降低50%，ADP水平增加40%，提示其通过限制ATP合成来重塑能量代谢。

Andro降低VAT中葡萄糖代谢调节因子的活性

研究发现Andro可显著抑制HFD诱导的PFK-1、AMPK和丙酮酸激酶活性升高，这些酶都是糖酵解途径的关键调控点。

胰岛素减弱Andro对HFD喂养动物葡萄糖摄取的影响

胰岛素处理实验显示，Andro在胰岛素存在情况下仍能使HFD组葡萄糖摄取降低14%。使用锂盐和细胞松弛素的调控实验进一步验证了Andro对葡萄糖转运的特异性作用。

Andro调节VAT中多种代谢基因的mRNA表达

基因表达分析揭示Andro可下调HFD诱导的GLUT1过表达，同时使GLUT4表达恢复至正常水平2.6倍。值得注意的是，Andro还显著抑制了HFD诱导的TNF-α表达升高，但不影响ACOX1表达，表明其抗炎作用可能独立于脂肪酸氧化途径。

这项研究首次系统阐明了Andro对AD肥胖模型VAT葡萄糖代谢的重编程作用。通过多维度实验证实，Andro能够重塑HFD诱导的代谢异常，包括：纠正葡萄糖转运体(GLUT1/4)表达失衡、抑制过度活跃的糖酵解、促进PPP通路、降低ATP合成以及调节关键代谢酶活性。这些发现不仅拓展了对AD与肥胖关联机制的认识，还为开发针对AD代谢并发症的治疗策略提供了实验依据。特别值得注意的是，Andro展现出的"代谢调节器"特性——既能抑制病理状态下的过度代谢，又能促进保护性代谢通路，这种双向调控能力使其成为极具潜力的干预分子。该研究发表于《Journal of Biological Chemistry》，为理解AD的全身性代谢异常及开发相应治疗策略开辟了新视角。