优化硅壳稳定性的二氧化硅包被聚离子复合物增强肺信使RNA递送研究

研究人员针对肺部mRNA递送中存在的稳定性差和细胞摄取效率低等问题，开发了二氧化硅包被聚离子复合物（SPICs）递送系统。通过调控硅前体浓度优化硅壳稳定性，在模拟肺液中保持粒径稳定，显著提高mRNA在肺癌细胞中的表达效率。小鼠口咽吸入实验显示优化后的SPICs肺部mRNA表达量比未包被PIC提高一个数量级，为肺部疾病治疗提供了新策略。

肺部疾病治疗面临重大挑战，特别是如何将治疗性核酸高效递送至肺部组织。信使RNA（mRNA）疗法因其无基因组整合风险的优势备受关注，但裸露mRNA在呼吸道上皮中易降解且细胞摄取效率低。虽然脂质和聚合物纳米颗粒等递送系统被广泛研究，但在苛刻的生物环境中稳定性仍不理想。东京大学（The University of Tokyo）工程研究生院材料工程系的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表研究，开发了二氧化硅包被聚离子复合物（SPICs）这一创新递送平台。

研究人员采用动态光散射（DLS）和电泳光散射（ELS）表征纳米颗粒，通过荧光共振能量转移（FRET）评估mRNA缩合状态，利用钼硅酸盐法量化硅含量。体外实验使用人肺癌A549细胞评估转染效率，小鼠口咽吸入模型进行体内验证。关键发现包括：硅壳厚度约20nm，SPICs在模拟肺液（Gamble's溶液）和粘蛋白溶液中保持稳定；S20在A549细胞中mRNA表达量最高；体内实验显示SPICs肺部mRNA表达比未包被PIC高10倍。

研究结果显示，通过调节四甲氧基硅烷（TMOS）浓度可精确控制SPICs的硅含量。在10-50mM范围内，硅含量与稳定性呈正相关，S50在盐溶液中保持75%硅壳完整性。但过高硅含量（S40/S50）会抑制mRNA释放并引起细胞空泡化。优化后的S20在A549细胞中荧光强度比PIC高3倍，且主要通过网格蛋白介导的内吞和巨胞饮途径被摄取。

体内实验证实SPICs具有优异的肺靶向性，口咽吸入4小时后肺部Cy5-mRNA信号最强，其他器官分布可忽略。mRNA表达动力学显示，PIC在4小时达峰后迅速下降，而SPICs表达持续96小时，S20的曲线下面积（AUC）最高。流式细胞术分析发现SPICs在肺泡巨噬细胞（CD45⁺CD11b⁺F4/80⁺）、树突状细胞（CD45⁺CD11c⁺）和内皮细胞（CD45^-CD31⁺）中摄取量显著增加。

Heemin Chang和Fadlina Aulia等研究者指出，该工作首次证明SPICs可有效用于肺部mRNA递送。虽然高硅含量SPICs会引发轻度炎症反应（IL-6/TNF-α升高）和肺泡间隔增厚，但通过精确控制硅含量可平衡稳定性与安全性。该研究为囊性纤维化、特发性肺纤维化等肺部疾病治疗提供了新思路，未来通过聚乙二醇（PEG）修饰等策略有望进一步优化SPICs的生物相容性。这项研究标志着二氧化硅基纳米载体在呼吸道基因治疗领域取得重要突破。