嵌合胶原样蛋白的可控结构异质性设计及其在阿霉素精准递送与靶向治疗中的应用

本研究创新性地设计了一系列N端球状结构域与线性胶原样结构域融合的嵌合蛋白（CDCNs），通过精确调控蛋白结构与域组织，实现了纳米复合物结构与药物释放动力学的程序化控制。针对三阴性乳腺癌（TNBC）和胶质母细胞瘤（GBM）的靶向肽修饰显著提升了肿瘤特异性递送效率，为蛋白基纳米载体的可编程设计提供了新范式。

Highlight

本研究突破性地构建了具有结构可调性的嵌合胶原样蛋白（CLP-like proteins），通过分子工程实现"球状-线性"杂化结构的精准设计，为肿瘤靶向治疗提供了新型智能递送平台。

设计策略与CDCNs制备

基于化脓性链球菌Scl2蛋白（Streptococcus pyogenes Scl2）的结构特征，我们在N端设计刚性球状结构域提升稳定性（图1B），中部植入可形成卷曲螺旋的(Gly-Xaa-Yaa)_n胶原样序列，C端引入(GC)_n重复序列作为阿霉素（DOX）偶联位点。这种"三明治"式结构设计使嵌合蛋白兼具结构刚性与功能可塑性。

讨论

该研究开创性地利用嵌合CLP样蛋白的结构异质性，构建了具有程序化释放特性的DOX偶联纳米复合物（CDCNs）。通过N端靶向肽的基因编码，实现了对三阴性乳腺癌和胶质母细胞瘤的特异性靶向，其"结构-功能"精准调控策略为蛋白基纳米载体设计树立了新标杆。

材料与试剂

实验采用Thermo Scientific限制性内切酶、Solarbio HE染色试剂盒、Meilunbio培养基体系及MACKLIN公司阿霉素（DOX）等关键试剂，所有动物实验均通过内蒙古大学伦理审查（SYXK 2020-0006）。

作者贡献

闫霞负责方案设计与论文起草；李一苗参与结构设计；黄锦霞完成概念验证；王丽萍进行数据解读；冯健完成数据采集；团队其他成员分别在数据分析、实验验证、可视化呈现等方面作出贡献。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

致谢

研究获国家自然科学基金（22365022）、内蒙古自然科学基金（2022QN03014）等多项资助，并得到内蒙古自治区科技领军人才团队（2022LJRC0009）支持。