囊性纤维化气道上皮细胞缺氧反应异常增强及其通过跨膜受体调控的可逆性机制研究

本研究针对囊性纤维化(CF)患者气道上皮细胞对缺氧的异常反应机制，通过RNA测序和流式细胞术分析发现CFTR功能缺陷导致HIF1α通路过度激活，引发EMT和炎症反应。CFTR调节剂ETI可部分逆转该效应，为CF肺损伤治疗提供新靶点。

　　

囊性纤维化(CF)是一种由CF跨膜传导调节因子(CFTR)基因突变引发的致命遗传病，患者气道因粘液淤积导致慢性缺氧和反复感染。尽管新型CFTR调节剂Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor(ETI)显著改善了患者预后，但约10%患者仍无法受益，且已有肺损伤者疗效有限。缺氧如何通过分子机制加剧CF肺损伤，成为亟待解决的科学问题。

美国加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的研究团队通过采集CF与非CF供体肺组织的气道上皮细胞，在气液界面(ALI)分化培养后，采用1% O₂缺氧处理24小时，结合RNA测序和流式细胞术等关键技术，揭示了CF细胞独特的缺氧反应特征。研究发现：

1. 1.

   CF细胞缺氧反应异常增强

   RNA测序显示CF细胞在缺氧条件下激活259个差异基因，显著多于非CF细胞的73个。基因集富集分析(GSEA)发现CF细胞除典型缺氧通路外，还特异性激活上皮间质转化(EMT)、TNFα炎症和糖酵解通路。流式检测证实CF细胞死亡比例更高(73% vs 54%)，且死亡细胞表面应激蛋白MICB表达增加。

2. 2.

   HIF1α介导炎症与EMT异常激活

   CF细胞中HIF1α通路基因表达增幅达非CF细胞的2倍，且与EMT评分显著相关(R=1.0)。16HBE细胞实验证实缺氧诱导因子HIF1α调控VEGFA和MICB表达：缺氧和诱导剂Roxudustat使VEGFA表达增加1.47倍，MICB增加1.38倍；而抑制剂LW6可降低MICB表达。

3. 3.

   CFTR功能修复改善缺氧反应

   ETI处理14天的CF细胞显示EMT标志物VIM表达降低(p=0.02)，但炎症基因MICB反常升高。这表明CFTR校正可部分逆转缺氧诱导的EMT，但可能通过其他途径加剧炎症反应。

该研究首次系统阐明CF气道上皮细胞通过HIF1α-MICB/VEGFA轴放大缺氧反应的分子机制，为开发靶向缺氧通路的辅助疗法提供理论依据。特别对ETI无效或禁忌的CF患者，调控HIF1α活性可能成为突破治疗瓶颈的新策略。论文发表于《Journal of Cystic Fibrosis》，为CF及相关缺氧性肺疾病研究开辟了新方向。