BCL-xL依赖性调控染色质肾细胞癌(ChRCC)凋亡与铁死亡的治疗新策略

来自某研究机构（作者信息未明确）的科研团队针对染色质肾细胞癌(ChRCC)缺乏有效疗法的难题，通过BH3 profiling技术筛选发现BCL-xL靶向肽可诱导ChRCC细胞凋亡。研究发现BCL2L1基因（编码BCL-xL）在ChRCC中表达量是正常肾组织的4倍，其下调会激活MCL-1补偿机制。联合使用BCL-xL抑制剂A-1331852和MCL-1抑制剂S63845可实现80%细胞杀伤，临床阶段PROTAC分子DT2216能特异性降解BCL-xL并激活凋亡标志物PARP/caspase 3。更突破性地揭示了BCL-xL/MCL-1抑制可协同铁死亡诱导剂(IKE/RSL3)增强肿瘤细胞杀伤，为ChRCC治疗提供双重机制靶向方案。

在肾癌第三大亚型——染色质肾细胞癌(ChRCC)的治疗困局中，一项突破性研究揭示了BCL-xL蛋白的关键生存依赖。通过BH3分子特征分析(BH3 profiling)技术，研究者发现靶向BCL-xL的合成肽段能特异性触发ChRCC细胞凋亡。基因层面证实，编码BCL-xL的BCL2L1基因在肿瘤组织中呈现4倍高表达，其表达量在癌症基因组图谱(TCGA)中高居第二位。有趣的是，当BCL2L1被抑制时，细胞会启动MCL-1代偿机制——这促使研究者采用双靶向策略：BCL-xL抑制剂A-1331852联合MCL-1抑制剂S63845，成功实现80%的肿瘤细胞清除率。

更具临床转化价值的是，处于临床试验阶段的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)药物DT2216，能特异性引导BCL-xL蛋白进入降解途径，并显著激活凋亡标志物剪切PARP和caspase 3。研究还意外发现，BCL-xL/MCL-1抑制可显著提升ChRCC细胞对铁死亡诱导剂(IKE和RSL3)的敏感性，这揭示了凋亡通路与铁死亡之间存在前所未有的协同效应。该发现不仅阐明了BCL-xL维持ChRCC细胞生存的核心机制，更为临床提供了PROTAC靶向降解与铁死亡诱导的联合治疗新范式。