TRIM31通过泛素化修饰稳定YBX1蛋白驱动结直肠癌发生发展的分子机制研究

本研究揭示了E3泛素连接酶TRIM31在结直肠癌(CRC)中的关键作用。研究人员发现TRIM31通过催化YBX1蛋白K63位点泛素化修饰维持其稳定性，进而通过m5C依赖/非依赖途径增强EREG、GAS6等致癌mRNA的稳定性，同时与NF-κB形成正反馈环路促进炎症-癌变转化。该研究为CRC靶向治疗提供了新靶点，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

结直肠癌作为全球发病率第四的恶性肿瘤，其发生发展与蛋白质翻译后修饰异常密切相关。尽管近年来免疫检查点抑制剂等新疗法取得进展，但患者五年生存率仍不理想，亟需阐明关键分子机制。其中，TRIM家族E3泛素连接酶在肿瘤中的作用尚未完全阐明，特别是TRIM31在结直肠癌中的功能机制仍属空白。

南京医科大学附属苏州医院的研究团队通过多组学分析和功能实验，首次揭示TRIM31通过K63多聚泛素化修饰稳定YBX1蛋白，形成TRIM31-YBX1-NF-κB正反馈环路驱动结直肠癌发生发展的分子机制。该研究成果发表于《Cell Death and Disease》2025年第16卷。

研究采用96例临床样本队列和5种CRC细胞系，通过转录组测序、免疫共沉淀质谱(IP-MS)、LACE-seq等技术，结合体内外功能实验。关键发现包括：1)TRIM31在CRC组织中显著高表达且与不良预后相关；2)TRIM31通过K63泛素化修饰稳定YBX1蛋白；3)YBX1通过识别EREG mRNA的m5C修饰位点增强其稳定性；4)NF-κB激活TRIM31转录的同时，TRIM31促进p65核转位形成正反馈。

TRIM31是CRC中高表达且与患者不良预后相关

通过分析GEO、TCGA等数据库和96例临床样本，发现TRIM31在CRC组织中显著上调，且高表达患者总生存期更短。IHC染色显示TRIM31在溃疡性病变和肿瘤组织中表达梯度升高。

TRIM31促进CRC细胞增殖和体内外转移

敲低TRIM31显著抑制HT-29等细胞的增殖、迁移和侵袭能力，小鼠异种移植模型显示肿瘤生长和肺转移减少；而过表达TRIM31则产生相反效果。

TRIM31通过K63泛素化稳定YBX1蛋白

IP-MS鉴定出YBX1是TRIM31的关键相互作用蛋白。机制研究表明TRIM31催化YBX1第81和52位赖氨酸的K63多聚泛素化，延长YBX1蛋白半衰期，而不影响其mRNA水平。

YBX1通过m5C依赖/非依赖途径稳定致癌mRNA

LACE-seq和RNA-seq联合分析发现YBX1直接结合并稳定EREG、GAS6和MAFG等mRNA。其中EREG通过m5C修饰位点(C203)依赖机制，而GAS6和MAFG则以非m5C依赖方式被调控。

NF-κB-TRIM31正反馈环路驱动炎症-癌变转化

ChIP实验证实p65结合TRIM31启动子区激活转录，同时TRIM31通过促进p65核转位增强NF-κB活性，形成持续激活环路。

该研究首次阐明TRIM31-YBX1轴在CRC中的核心作用，揭示其通过双重机制（蛋白质泛素化修饰和RNA表观转录调控）促进肿瘤发展的分子网络。特别重要的是发现TRIM31-NF-κB正反馈环路可能是炎症相关结直肠癌变的关键驱动力，为开发针对该通路的靶向药物提供了理论依据。研究提出的"E3连接酶-RBP-mRNA稳定性"调控模式也为其他肿瘤研究提供了新思路。