综述：Hippo-YAP信号在心脏发育和疾病中的细胞类型特异性

这篇综述系统阐述了Hippo-YAP信号通路在心脏不同细胞类型（包括心肌细胞、心脏成纤维细胞和巨噬细胞）中的特异性调控机制及其在心脏发育、损伤修复和疾病进程中的双重作用，重点探讨了靶向该通路（如MST1/2、LATS1/2、YAP/TAZ等核心组分）治疗心脏疾病（如MI、心衰）的转化潜力。

　　

Hippo-YAP信号通路：心脏中的细胞特洛伊木马

1. 1.

   An overview of the hippo-YAP signaling pathway

   Hippo-YAP通路作为进化保守的信号模块，通过级联反应调控器官大小：上游MST1/2激酶与SAV1结合后激活LATS1/2-MOB1A/B复合物，进而磷酸化转录共激活因子YAP/TAZ。当通路失活时，去磷酸化的YAP/TAZ入核与TEAD、SMAD等转录因子结合，调控CTGF、CYR61等靶基因表达。值得注意的是，SRC家族激酶可通过YAP Y³⁵⁷位点磷酸化促进其核转位，揭示非经典激活机制。

2. 2.

   The role of hippo-YAP in heart development

   胚胎期心肌细胞特异性敲除Sav1或Lats1/2会导致心脏过度生长和室间隔缺损，而YAP缺失则引起心肌细胞增殖减少和心脏发育不全。在 epicardium，Wt1^CreERT2介导的YAP/TAZ缺失会损害冠状动脉发育，这种表型与DHRS3介导的视黄酸合成缺陷相关。内皮细胞中Tie2^Cre敲除YAP则导致心内膜垫发育异常，证实Hippo-YAP在不同心脏祖细胞中的时空特异性调控。

3. 3.

   Cardiomyocyte hippo-YAP signaling in heart disease

   心肌缺血时，氧化应激激活NF2-RASSF1A-MST1-LATS2级联反应，通过YAP抑制促进心肌细胞凋亡。相反，抑制该通路（如AAV9介导的SAV1沉默）可通过parkin介导的线粒体自噬改善心功能。引人注目的是，YAP^S112A突变体可重编程成年心肌细胞进入细胞周期，而K²⁶⁵乙酰化修饰被发现是调控YAP核质穿梭的新开关。

4. 4.

   The function of hippo-YAP in cardiac fibroblasts

   心脏成纤维细胞中LATS1/2缺失会自发引起纤维化，这种效应依赖于YAP/TAZ-TEAD介导的IL-33和CCL2表达。机械敏感性的p38-YAP-TEAD复合物在梗死边缘区促进αSMA⁺肌成纤维细胞分化。有趣的是，Postn^Cre介导的YAP/TAZ敲除虽减轻纤维化，但不影响急性期心脏破裂率，提示其对瘢痕形成与慢性纤维化的差异调控。

5. 5.

   Macrophage hippo-YAP signaling and cardiac inflammation

   巨噬细胞中YAP/TAZ通过双重机制促炎：一方面激活NLRP3炎症小体促进IL-1β分泌，另一方面通过HDAC3-NCor1复合物抑制ARG1等修复基因。LysM^Cre介导的YAP缺失小鼠在压力超负荷后显示心脏炎症减轻，而MST1/2缺失则通过5-LOX-LTB4轴加剧损伤，揭示非YAP依赖的新机制。

6. 6.

   Endothelial hippo-YAP signaling in cardiovascular disease

   血流剪切力通过YAP/TAZ调控血管稳态——振荡血流激活YAP促进内皮增殖和VCAM-1表达，而层流则抑制其活性。内皮特异性YAP过表达加速ApoE^-/-小鼠动脉粥样硬化斑块形成，但YAP缺失反而加重脓毒症肺损伤，显示微环境依赖的双向调控。

7. 7.

   Therapeutic potential of hippo-YAP modulation for heart disease

   转化研究显示：AAV9-SAV1沉默在猪心梗模型促进心肌增殖，XMU-MP-1（MST1/2抑制剂）减轻小鼠压力超负荷损伤。创新性纳米颗粒递送verteporfin可选择性抑制巨噬细胞YAP，避免心肌细胞副作用。人源化研究证实DCM患者心脏成纤维细胞存在YAP异常激活，与ECM重构基因特征高度重叠。