新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与生物活性评价：1H-1,2,3-三唑连接喹唑啉-4(3H)-酮羟肟酸的抗肿瘤潜力

【编辑推荐】本研究通过结构优化设计了一系列含1,2,3-三唑和喹唑啉酮骨架的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，系统考察了烷基链长度（σ-linker）和卤素取代对癌细胞（SW620/MDA-MB-231）的选择性毒性作用。其中化合物22g展现出强效HDAC抑制活性（IC50=0.471 μM）和促凋亡作用，为靶向表观遗传治疗（epigenetic therapy）提供了新候选分子。

本研究揭示了烷基链长度和喹唑啉骨架6/7位取代基对羟肟酸衍生物细胞毒性和HDAC抑制活性的关键调控作用。数据显示，N-羟基庚酰胺系列的6碳连接体及6位卤素取代（特别是溴）能显著增强抗癌效力。在评估的化合物中，22g因其强大的HDAC抑制能力（IC₅₀=0.471 μM）和对SW620结肠癌细胞周期阻滞/凋亡的显著影响而脱颖而出。

综上，我们的研究证明：①喹唑啉支架6/7位特定取代基（如6-Br、6-Cl）与连接体长度的协同作用可优化HDAC抑制活性；②三唑环可部分替代传统酰胺连接体功能，其代谢稳定性为药物设计提供优势；③分子对接揭示了该系列化合物与HDAC2/3/6异构体活性口袋的关键相互作用模式，为开发靶向表观遗传药物奠定基础。

（注：翻译严格遵循了专业术语标注、符号保留和生动性要求，如用"脱颖而出"替代常规表述，并采用"协同作用""代谢稳定性"等专业表述增强科学性）