基于人工智能预测的NMDA受体变构调控结构机制研究及其治疗意义

这篇研究创新性地运用AlphaFold和RoseTTAFold-All-Atom等AI工具，系统解析了NMDA受体（NMDAR）不同亚型的变构调控（allosteric modulation）结构基础，揭示了多种正/负变构调节剂（PAMs/NAMs）的结合位点与关键氨基酸，为神经退行性疾病、癫痫等NMDAR相关疾病的靶向药物开发提供了新视角。研究整合单细胞测序（scRNA-seq）、冷冻电镜验证和深度学习预测，建立了膜蛋白变构机制研究的范式。

　　

亮点

伦理批准

动物管理与使用严格遵循深圳市第二人民医院实验动物伦理委员会要求（批准号：20240076），所有操作均最大限度减少动物痛苦并降低使用数量。

单细胞RNA测序分析与系统发育分析

基于公开数据库Dropviz和Allen Brain Map的单细胞转录组数据，我们对NMDAR亚基的时空表达模式进行了系统分析。

NMDA受体亚基的脑区空间表达模式

在结构预测前，我们通过分析前额叶皮层、海马、丘脑和小脑等高表达区域的数据，揭示了NMDAR亚型在脑区的分布异质性。数据来源于包含69万细胞的Dropviz数据库及Allen脑图谱单细胞测序结果。

讨论

为探索NMDAR变构调控，我们首先用AlphaFold Multimer和AlphaFold3预测了不同亚型结构，并通过冷冻电镜解析结构与二硫键验证证实了预测精度。随后利用RoseTTAFold-All-Atom预测了多种变构调节剂的结合口袋，同时结合脑区表达谱分析，为亚型特异性药物设计奠定基础。

结论

本研究通过前沿AI算法阐明了NMDAR变构调控的结构机制，鉴定了多个变构结合位点及其关键氨基酸互作网络，为理解受体功能与开发神经精神疾病治疗策略提供了新见解。