HR+/HER2-转移性乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗后循环基因组特征的多中心回顾性研究：耐药机制与预后标志物的探索

本研究针对HR+/HER2-转移性乳腺癌(MBC)患者接受CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)后不可避免的耐药问题，通过多中心回顾性分析93例患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)测序数据，揭示了ESR1、PIK3CA和TP53等关键基因突变谱，发现PTEN缺失与不良预后显著相关，并提出突变等位基因频率(MAF)可作为生存预测指标，为临床二线治疗决策提供分子依据。

激素受体阳性HER2阴性(HR+/HER2-)转移性乳腺癌的治疗格局因CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)的临床应用而彻底改变，但几乎所有患者最终都会面临疾病进展的困境。当一线治疗方案失效时，医生们往往陷入"盲选"二线疗法的困境——是继续内分泌治疗(ET)还是转向化疗？哪些患者可能从靶向药物中获益？这些问题的答案隐藏在肿瘤细胞不断演变的基因组中。

美国西北大学(Weill Cornell Medicine)等四家顶尖机构的研究团队开展了一项开创性研究，通过对93例CDK4/6i治疗后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者进行循环肿瘤DNA(ctDNA)分析，绘制了耐药后的分子图谱。这项发表在《npj Breast Cancer》的研究发现，近半数患者(46.2%)出现ESR1突变，PTEN基因变异患者的中位无进展生存期(mPFS)仅6个月，显著短于野生型患者的28.6个月，为临床决策提供了重要依据。

研究人员采用三项关键技术：1)基于Guardant360?平台的74基因panel测序，检测单核苷酸变异(SNV)和拷贝数变异(CNV)；2)多中心真实世界队列设计，纳入93例一线CDK4/6i进展患者和181例初治对照；3)通过突变等位基因频率(MAF)和变异数量(NOA)量化肿瘤负荷。

主要研究结果

基因组特征比较

对比CDK4/6i初治队列，进展后患者ESR1突变率激增7倍(46.2% vs 6.6%)，ER通路突变率达49.5%。TP53(31.2%)和CCND1扩增(10.8%)成为特征性变异，RB1缺失虽未达统计学意义但发生率翻倍。

预后影响因素

多变量分析显示：PTEN突变使疾病进展风险增加3.75倍(p=0.008)，死亡风险飙升6.99倍(p=0.001)；TP53突变(p=0.031)和CCND1扩增(p=0.003)显著缩短总生存期(OS)；肝转移患者PFS减半(3.1 vs 7.4个月)。

肿瘤负荷指标价值

MAF≤2.1%的患者mPFS延长1.5个月(5.7 vs 4.2个月)，OS延长10.6个月(28.6 vs 18个月)；变异数量≤3个的患者mOS几乎翻倍(28.8 vs 16.4个月)。

治疗选择分析

78.5%患者接受ET二线治疗，其中37%继续CDK4/6i跨线使用。尽管各靶向方案(CDK4/6i跨线、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂)的PFS无统计学差异，但ET基础治疗显著改善OS(HR=0.42)。

这项研究首次系统揭示了CDK4/6i耐药后的分子特征演变规律：ESR1突变成为耐药标志，PTEN缺失提示侵袭性生物学行为，而MAF可作为"分子听诊器"评估肿瘤负荷。更重要的是，研究为临床实践提供了三重指导——PTEN缺失患者可能需要跳过PI3K抑制剂直接选择AKT抑制剂；CCND1扩增群体值得探索PLK1抑制剂等新靶点；低MAF患者可能从ET维持中持续获益。随着CDK4/6i在辅助治疗中的普及，这项研究建立的分子分型框架将为早期复发患者的精准治疗提供重要参考。