锌介导的营养免疫对女性复发性尿路感染患者中尿路致病性大肠杆菌毒力基因表达的调控作用

推荐：针对复发性尿路感染（rUTI）患者中尿路致病性大肠杆菌（UPEC）毒力基因表达调控的临床需求，研究人员通过短期锌补充干预（40 mg/天×3天），发现锌显著下调znuA（0.42倍）和hlyA（0.53倍）表达（p<0.001），并降低尿IL-6（33.6 vs 50.1 pg/mL）和IL-8（392.5 vs 527.9 pg/mL）水平（p<10-5），为锌作为非抗生素辅助疗法提供了分子依据。

尿路感染是全球常见的细菌感染之一，其中复发性尿路感染（rUTI）尤其困扰女性患者。尿路致病性大肠杆菌（UPEC）作为主要病原体，通过毒力基因如黏附素fimH、毒素hlyA和锌转运蛋白znuA等机制逃逸宿主防御。尽管抗生素是主流疗法，但耐药性问题日益严峻。与此同时，宿主通过"营养免疫"策略——如限制锌等必需金属——来抑制病原体生长的机制逐渐受到关注。然而，锌如何动态调控UPEC毒力基因表达及其与宿主炎症反应的关联，仍是未解之谜。

伊拉克安巴尔大学Upper Euphrates可持续发展研究中心的Muthana Badeea Farhan团队在《Medicine in Novel Technology and Devices》发表研究，通过临床干预实验揭示：短期锌补充可显著抑制UPEC关键毒力基因并缓解尿路炎症。研究人员招募50名UPEC阳性女性患者，分为锌补充组（40 mg/天×3天）和对照组，采用RT-qPCR检测毒力基因表达（znuA、hlyA、fimH），ELISA分析尿IL-6/IL-8水平。

关键技术包括：1）匹配设计的临床队列（n=25/组）；2）金属无污染样本处理；3）SYBR Green RT-qPCR定量毒力基因（ΔΔCt法）；4）标准化ELISA检测炎症因子；5）多变量回归模型控制混杂因素。

研究结果显示：

1. 1.

   锌代谢与毒力基因调控：锌补充组尿锌浓度提升63%（25.27 vs 15.47 μmol/g肌酐，p=1.35×10^-9），伴随znuA（ΔCt 1.54→2.81）和hlyA（ΔCt 2.09→3.00）显著下调（p<10^-14），而fimH无变化，表明锌选择性抑制金属摄取和毒素基因。

2. 2.

   炎症反应缓解：锌组尿IL-6降低33%（p=1.63×10^-5），IL-8降低26%（p=4.33×10^-12），回归分析证实锌是独立预测因子（β=-17.51, p=7×10^-6）。

3. 3.

   分子机制关联：尿锌水平与znuA ΔCt呈强相关（R²=0.82），提示宿主锌限制解除可直接抑制细菌锌获取系统。

讨论部分指出，该研究首次在人体证实锌通过双重机制发挥作用：一方面通过"营养免疫"抑制znuA介导的锌摄取和hlyA毒素分泌，另一方面调节TLR（Toll样受体）通路减少IL-6/IL-8释放。这与动物实验发现锌抑制ETEC（肠毒素大肠杆菌）毒力基因的结果一致，但创新性地揭示了fimH的稳定性可能解释UPEC在锌压力下仍维持黏附能力的现象。

结论强调，短期锌干预可快速（3天内）改变宿主-病原体互作平衡，为rUTI的非抗生素治疗提供新思路。局限性包括样本量较小（n=50）和缺乏长期随访，未来需扩大队列并探索锌与抗生素的协同效应。这项研究从分子层面揭示了微量元素的临床价值，为"营养疗法"在感染性疾病中的应用奠定了科学基础。