自闭症谱系障碍与胃肠道疾病的共同遗传基础：基于生物信息学的MTHFR与MYO9B基因多态性研究

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)患者高发胃肠道并发症的临床难题，通过生物信息学方法系统分析了ASD、炎症性肠病(IBD)和乳糜泻的共享遗传变异。研究团队利用DisGeNET、GWAS Catalog等数据库筛选出2367个ASD相关变异、458个乳糜泻变异和1912个IBD变异，最终鉴定出MTHFR基因rs1217691063(C677T)和MYO9B基因rs1545620两个关键多态性位点。这些发现揭示了叶酸代谢障碍和肠黏膜屏障功能障碍可能是ASD患者并发胃肠道疾病的重要机制，为开发靶向干预策略提供了分子依据。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)患者中约48.67%伴随胃肠道症状，其炎症性肠病(IBD)发病率是普通人群的1.66倍，这种神经-胃肠共病现象长期困扰临床诊疗。现有研究提出遗传因素可能是连接ASD与胃肠疾病的关键桥梁，但具体分子机制始终成谜。为此，设拉子医科大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项开创性研究，通过多数据库联合分析揭示了MTHFR和MYO9B基因多态性在ASD-胃肠共病中的核心作用。

研究人员采用三步走策略：首先整合DisGeNET、GWAS Catalog和Ensembl三大数据库的变异-疾病关联数据(VDA)，筛选标准设定为p值<10^-6；其次通过Molbiotools平台交叉比对获得共享变异；最后利用Human Protein Atlas验证基因表达模式。为确保可靠性，所有变异均经两位医学博士独立验证，争议数据由第三方仲裁。

共享遗传变异的鉴定

在分析的4737个变异中，仅3个位点同时关联三种疾病。经严格验证后确认MTHFR基因rs1217691063(C677T)多态性使ASD风险增加5.3倍(p<0.001)，与IBD的关联强度达OR=2.1(p=0.0027)。该变异导致酶活性降低，引发同型半胱氨酸(Hcy)蓄积——这种分子既能破坏血脑屏障，又可诱发肠道炎症。

MYO9B基因的双重作用

rs1545620多态性在阿拉伯人群ASD患者中显著性达8.44×10^-6。该变异通过削弱Myo9b蛋白功能，既影响肠上皮紧密连接（导致乳糜泻风险增加42%），又干扰小胶质细胞突触修剪——这解释了ASD患者典型的社交障碍与胃肠症状共现现象。

表达谱验证

蛋白表达分析显示MTHFR和MYO9B在中枢神经系统和胃肠道均有丰富表达，从分子层面佐证了"肠脑轴"理论。特别是MYO9B在结肠组织的表达量是脑组织的1.8倍，提示其对肠道功能的特殊重要性。

这项研究首次建立ASD-胃肠共病的遗传学解释框架：MTHFR变异通过叶酸代谢紊乱诱发神经系统发育异常和肠道炎症；MYO9B缺陷则同步破坏肠黏膜屏障和神经突触可塑性。临床转化方面，建议对ASD患者进行MTHFR基因筛查，甲基化叶酸补充可能改善部分患者症状；而靶向MYO9B通路药物或成为未来研发方向。研究局限性在于样本种族分布不均，未来需扩大队列验证。这些发现为理解神经发育障碍与躯体疾病的共病机制提供了全新视角。