新型香豆素-1,3-噻唑/1,3,4-噻二唑杂合分子的设计合成及其抗肿瘤活性研究

本研究针对癌症治疗中耐药性难题，通过将香豆素(Coumarin)骨架与1,3-噻唑(1,3-thiazole)或1,3,4-噻二唑(1,3,4-thiadiazole)杂合，设计合成11种新型化合物。经NCI-60肿瘤细胞系筛选发现，化合物3a、3b、6、8a-b和10b对多种癌细胞系抑制率(GIP)高达96%，其中化合物6对黑色素瘤MDA-MB-435和肾癌A498甚至呈现细胞杀伤效应（生长抑制率分别为-47.47%和-6.20%）。该研究为开发新型抗肿瘤药物提供了先导化合物。

　　

癌症作为全球第二大死因，每年导致约960万人死亡，预计到2030年将升至1340万例。尽管化疗药物不断涌现，但耐药性始终是临床治疗的主要障碍。香豆素作为天然植物次级代谢产物，因其结构稳定性和多样生物活性（如抗肿瘤、抗氧化、抗炎等）成为药物研发热点。而1,3-噻唑和1,3,4-噻二唑杂环也因显著的抗癌活性备受关注。如何通过分子杂合策略克服耐药性，成为当前抗肿瘤药物研发的关键科学问题。

为解决这一难题，研究人员以3-(2-氧代-2H-色烯-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(1)为关键中间体，通过以下技术路线展开研究：1）与烷基肼二硫代酸酯(2a-b)缩合制备腙类衍生物(3a-b)；2）与肼酰卤(4a-e)环化构建1,3,4-噻二唑(5a-d)；3）与氨基硫脲缩合后，再与α-卤代酮/酯环合获得1,3-噻唑(8a-b)和苯并噻唑(10a-b)。所有化合物经IR、¹H/¹³C NMR和质谱表征，并通过美国NCI研究所的60株人源肿瘤细胞系进行单剂量(10^-5M)筛选。

化学合成与表征

通过核磁共振氢谱确认3a在δ 12.82 ppm出现NH特征峰，3b的SCH₂质子信号位于δ 4.38 ppm。1,3,4-噻二唑衍生物5a的质谱显示分子离子峰m/z=562，其¹³C NMR中两个羰基信号(δ 159.80/164.96 ppm)证实结构正确。

抗癌活性筛选

白血病细胞系筛选中，化合物3b对K-562细胞抑制率达63.42%，而1,3,4-噻二唑衍生物5c-d活性显著降低（GIP 21.79-31.52%）。值得注意的是，氨基硫脲衍生物6展现出广谱抗癌活性，对SNB-75中枢神经癌细胞抑制率高达91.52%，并对MDA-MB-435黑色素瘤细胞产生杀伤效应（GIP -47.47%）。结构优化发现，苯并噻唑衍生物10a对MDA-MB-435的抑制率创纪录达96.03%，其同系物10b对NCI-H522非小细胞肺癌的GIP为58.51%。

构效关系分析

1）香豆素-腙类骨架（3a-b）比其环化产物（5a-d）活性更强，提示分子柔性可能影响药效；2）氨基硫脲片段（6）的细胞毒性显著优于噻唑啉酮衍生物（8a-b）；3）苯并噻唑（10a-b）的引入显著提升对实体瘤的选择性，特别是10a对黑色素瘤的抑制率较母体6提升近50%。

该研究通过巧妙的分子设计，证实香豆素与氮硫杂环杂合可显著增强抗癌活性，其中化合物6和10a-b因独特的细胞杀伤作用，有望成为克服耐药性的候选药物。论文发表于《Scientific Reports》为后续作用机制研究奠定了化学基础，也为开发新型抗肿瘤药物提供了重要参考。