综述：雄激素受体-铁死亡串扰在前列腺癌中的精准靶向：从机制到治疗策略

这篇综述系统阐述了雄激素受体（AR）信号与铁死亡（ferroptosis）在前列腺癌（PCa）中的双向调控机制，揭示了AR通过调控MBOAT2、SLC7A11、PEX10等关键分子影响铁代谢、脂质重塑和氧化还原平衡的分子通路，并提出将AR靶向治疗与铁死亡诱导剂（如erastin、RSL3）联用的协同策略，为克服去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗耐药提供了新思路。

　　

雄激素受体与铁死亡的致命共舞：前列腺癌治疗新纪元

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   雄激素受体信号与铁死亡研究的演变历程

   从1941年Huggins发现手术去势可抑制前列腺癌，到2012年铁死亡概念的确立，两大研究领域历经数十年发展形成交汇。AR信号通路的里程碑包括AR基因克隆（1988）、GnRH类似物开发（1971）及第二代AR拮抗剂（如enzalutamide）的临床应用。铁死亡研究则始于1908年发现的铁依赖性细胞毒性，关键突破包括system X_c^-拮抗剂erastin（2003）和GPX4抑制剂RSL3（2008）的发现，以及FSP1（2019）、GCH1（2020）等新型防御系统的鉴定。

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   前列腺癌中AR信号通路的分子基础

   AR作为核转录因子，其经典激活依赖二氢睾酮（DHT）结合，引发核转位并与DNA上的雄激素反应元件（ARE）结合。治疗策略从第一代抗雄药物（如bicalutamide）发展到靶向AR-V7剪接变体的PROTACs降解剂（如ARV-110）。值得注意的是，AR还通过非经典途径调控脂代谢和氧化还原稳态——这正是其与铁死亡串扰的分子基础。

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   铁死亡的核心调控网络

   铁死亡执行依赖三大轴心：

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     铁代谢轴：转铁蛋白受体（TFR1）介导的Fe²⁺内流通过Fenton反应催化脂质过氧化；

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     脂质重塑轴：ACSL4/LPCAT3促进多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PE）合成，而AR靶基因MBOAT2通过单不饱和脂肪酸（MUFA）掺入增强膜稳定性；

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     抗氧化轴：SLC7A11-GSH-GPX4、FSP1-CoQ₁₀和GCH1-BH₄构成三重防御系统。

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   AR与铁死亡的双向对话

   5.1 AR调控铁死亡的分子开关

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     表观遗传调控：AR通过抑制LTFe增强子减少乳铁蛋白（LTF）表达，降低细胞内铁池；

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     脂代谢重编程：AR直接激活MBOAT2转录，促进MUFA-PE生成；与FOXA1协同上调PEX10增强过氧化物酶体ROS清除能力；

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     氧化还原平衡：AR正调控SLC7A11（system X_c^-关键组分）维持GSH合成，同时抑制DECR1介导的PUFAβ氧化。

5.2 铁死亡对AR的反向调控

铁死亡诱导剂erastin通过耗竭GSH抑制Sp1活性，导致AR mRNA下调；氧化应激激活NRF2可拮抗AR信号；NUS1缺失通过内质网应激同时削弱AR核转位和增强脂质过氧化，形成"双杀"效应。

5.3 临床转化前沿

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  双功能药物：darolutamide通过抑制SREBP1-FASN轴改变膜脂组成；TQB3720同时阻断AR核定位和GPX4功能；

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  组合策略：enzalutamide与RSL3联用使肿瘤抑制率提升3倍；PHGDH抑制剂NCT-503可逆转enzalutamide耐药；铁剂补充能放大GPX4抑制剂的致死效应。

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   生物标志物开发

   新型检测技术正在突破临床转化瓶颈：

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     脂质组学定量PUFA-PE-OOH直接标志物；

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     ¹⁸F-FSPG PET实时监测system X_c^-活性；

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     铁敏感探针RhoNox-1和GPX4荧光报告系统QP1TF实现细胞水平动态追踪；

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     基于纳米颗粒的MRI造影剂（如Art-Gd）可可视化铁沉积。

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   挑战与展望

   当前障碍包括：铁死亡诱导剂的器官毒性风险、AR阴性亚型的异质性耐药、以及缺乏预测性生物标志物。解决方案指向：

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     纳米递药系统（如载铁氧化物仿生囊泡）提升肿瘤靶向性；

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     类器官模型模拟人体肿瘤微环境；

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     多组学技术解析AR-Ferroptosis交互网络。

这场AR信号与铁死亡的"分子探戈"，正引领前列腺癌治疗进入精准靶向氧化代谢脆弱性的新时代。从实验室到临床，解开这对致命搭档的共舞密码，将为攻克CRPC提供全新武器库。