综述：甲状腺癌的表观遗传控制：机制与临床前景

这篇综述系统阐述了表观遗传调控在甲状腺癌中的关键作用，涵盖DNA甲基化、RNA修饰（如m6A和m7G）、组蛋白修饰（如H3K27ac和EZH2）及染色质重塑（SWI/SNF复合体）等多层次机制，揭示了HN1/CTCF、METTL3-SETMAR-SMARCA2等通路如何驱动肿瘤去分化和治疗抵抗，并探讨了靶向表观遗传药物（如HDAC抑制剂和METTL3激活剂）的临床转化潜力。

染色质可及性

甲状腺未分化癌（ATC）的致死性与其去分化特性和高转移性密切相关。研究发现，HN1通过抑制CTCF的转录激活，招募组蛋白去乙酰化酶HDAC2，降低CTCF启动子区H3K27的乙酰化水平，从而调控甲状腺分化基因的染色质可及性。这一机制揭示了HN1在ATC去分化中的核心作用，为靶向干预提供了新思路。

染色质重塑复合物

SWI/SNF复合体（含ARID1A、SMARCA4等亚基）的突变在甲状腺癌中频繁出现。动物模型显示，BRAF^V600E突变小鼠中Arid1a或Smarcb1的缺失会引发染色质可及性丧失，导致甲状腺谱系基因沉默，且这种状态无法被MAPK通路抑制剂逆转。此外，SWI/SNF功能缺失会增强对EZH2的依赖性，后者通过抑制PAX8表达进一步阻碍细胞分化。

组蛋白修饰

组蛋白乙酰化（如H3K18ac）和甲基化（如H3K36me3）在甲状腺癌中呈现动态变化。例如，SETMAR通过催化H3K36me2/3修饰激活SMARCA2表达，进而增强PAX8和FOXE1等分化转录因子的染色质开放性。相反，EZH2介导的H3K27me3修饰则抑制分化基因表达。HDAC抑制剂（如panobinostat）在临床前研究中展现出诱导钠碘同向转运体（NIS）重新表达的潜力，但临床疗效仍需验证。

RNA修饰

m⁶A修饰酶METTL3和去甲基化酶FTO/ALKBH5通过调控关键基因（如APOE、CDH12、TIAM1）的mRNA稳定性影响肿瘤进展。例如，FTO下调通过IGF2BP2依赖的机制稳定CDH12 mRNA，促进上皮-间质转化（EMT）；而ALKBH5则通过m⁶A-TIAM1-Nrf2/HO-1轴诱导铁死亡。此外，METTL1介导的tRNA m⁷G修饰通过TNF-α的密码子偏好性翻译驱动乳头状甲状腺癌（PTC）转移。

DNA甲基化

甲状腺癌中全局低甲基化与CpG岛高甲基化并存。RASSF1、PTEN等抑癌基因启动子的高甲基化常见于低分化癌，而BRAF^V600E突变与DNA低甲基化显著相关。DNMT抑制剂SGI-1027在抑制PTC糖酵解和侵袭中显示出治疗潜力。

非编码RNA

环状RNA（如circ_0067934）通过吸附miR-545-3p上调SLC7A11，抑制铁死亡；而ZC3H13调控的hsa_circ_0101050则通过m⁶A修饰促进PTC恶性表型。

临床应用与展望

靶向表观遗传的联合策略（如METTL3-14-WTAP激活剂+MAPK抑制剂）可能克服ATC的耐药性。抗CD70抗体cusatuzumab可逆转PD-1抑制剂抵抗，而针对NSUN2-m⁵C-tRNA通路的干预或能抑制恶性翻译重编程。尽管挑战尚存，表观遗传治疗为甲状腺癌精准医疗开辟了新途径。