SIV与MPXV共感染引发多器官蛋白组学重塑：CDK4/6靶向干预为艾滋病合并猴痘治疗提供新策略

中国科研团队通过建立SIV-MPXV共感染猕猴模型，结合多器官蛋白质组学和磷酸化修饰组学分析，揭示HIV感染者猴痘重症化的分子机制。研究发现共感染导致皮肤病变加剧、免疫应答受损及多器官功能紊乱，异常激活的CDK4/6-DNA复制通路促进病毒增殖，为临床治疗提供新靶点。

　　

猴痘疫情自2022年全球爆发以来，已成为世界卫生组织两度宣布的"国际关注的突发公共卫生事件"。特别值得注意的是，艾滋病病毒(HIV)感染者感染猴痘病毒(MPXV)后，临床表现为更严重的皮肤损伤、更长病程和更高死亡率，但其分子机制尚不明确。这一科学难题的破解，对于保护全球约3900万HIV感染者的健康至关重要。

中国医学科学院实验动物研究所的研究人员通过创新性地建立SIV（猴免疫缺陷病毒，HIV的动物模型）与MPXV共感染的猕猴模型，结合高精度质谱技术和多组学分析方法，首次系统揭示了免疫缺陷状态下MPXV致病的分子图谱。研究发现，SIV感染导致的免疫系统功能紊乱不仅加剧皮肤病变，更引发多器官协同损伤，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用三大关键技术：1) 建立SIV慢性感染猕猴模型（n=6）与MPXV单独感染对照（n=6），通过静脉接种实现标准化感染；2) 运用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)对9个器官组织进行全蛋白质组和磷酸化修饰组检测，覆盖11,527种蛋白质和26,582个磷酸化位点；3) 整合GPS和GSEA算法预测关键激酶活性，结合DrugBank数据库筛选潜在治疗药物。

慢性SIV感染加剧MPXV皮肤损伤

通过比较共感染(MS组)与单独感染(MP组)猕猴发现，MS组皮肤病灶数量在感染后10天达到MP组的2.5倍（50.17 vs 20.33，P<0.0001），且病理显示更严重的棘细胞坏死和炎症浸润。蛋白质组分析揭示，MP组病灶中IL-17信号通路和花生四烯酸代谢显著激活，而MS组则表现为Rap1信号通路上调，这种差异可能解释免疫缺陷宿主的异常炎症反应。

多器官蛋白质组学揭示系统性失调

研究团队创新性地对淋巴结、脾脏、大脑皮层等8个器官进行蛋白质组学分析。结果显示，MS组各器官MPXV载量较MP组升高1.2-3倍，其中肺、肾和直肠差异最显著。特别值得注意的是，共感染导致大脑皮层中神经营养因子信号通路异常激活，而肝脏出现蛋白质消化吸收通路上调，提示病毒对不同器官的劫持机制存在特异性。

CDK4/6-DNA复制轴成为关键靶点

磷酸化修饰组学发现，CDK1、PLK1等细胞周期相关激酶在共感染组中普遍激活。深入分析显示，CDK4/6在淋巴结和脾脏中特异性激活，驱动DNA复制通路（P<0.05），促进病毒基因组扩增。这一发现得到功能验证：使用FDA已批准的CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)可显著抑制病毒复制。

免疫应答双重打击机制

通过流式细胞术检测发现，MS组CD8⁺ T细胞产生IFN-γ能力降低60%（P<0.0001），中和抗体滴度仅为MP组的59%（1:59 vs 1:100）。蛋白质互作网络分析表明，SIV感染导致的T细胞受体信号通路抑制（P<0.05）与MPXV引发的B细胞受体信号异常共同构成"免疫衰竭微环境"。

这项研究首次绘制了HIV-MPXV共感染的多器官分子图谱，提出"免疫抑制-病毒增殖-炎症风暴"的三阶段发病模型。特别重要的是，发现CDK4/6抑制剂可同时靶向病毒复制和免疫重建，为临床治疗提供新思路。论文建立的猕猴模型和蛋白质组数据库，将为未来抗MPXV药物研发提供重要平台。正如研究者Juntao Yang和Jing Xue强调的，这项成果不仅解释共感染重症化机制，更开创性地将激酶抑制剂重新定位为抗病毒药物，具有重要转化医学价值。