植物提取物中黄酮苷类化合物通过激活脂肪组织GLUT1改善糖代谢稳态的机制研究

本研究针对传统草药Phaleria nisidai(PNe)的抗糖尿病机制展开深入探索。研究人员通过反向药理学方法，发现其活性成分黄酮苷类化合物能通过PKC-ERK1/2信号通路上调GLUT1表达，促进脂肪组织葡萄糖摄取，显著改善饮食诱导肥胖小鼠的胰岛素敏感性。该研究不仅揭示了PNe改善糖代谢的新机制，还为开发靶向GLUT1的2型糖尿病(T2DM)治疗策略提供了新思路。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病(T2DM)的治疗面临重大挑战。肥胖作为主要风险因素，导致胰岛素信号通路受损，葡萄糖转运蛋白GLUT4功能异常，最终引发慢性高血糖。虽然现代降糖药物如二甲双胍和SGLT2抑制剂效果显著，但传统草药在糖尿病管理中的潜在价值仍待科学验证。位于西太平洋的帕劳群岛长期使用Phaleria nisidai(PN)叶煎剂控制血糖，前期临床试验已证实其疗效，但作用机制和活性成分尚不明确。

瑞士联邦理工学院(ETH Zurich)与日内瓦大学的研究团队采用反向药理学策略，系统研究了PN提取物(PNe)的抗糖尿病机制。通过建立饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型，研究人员发现PNe能显著改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖向脂肪组织(AT)的定向分布。分子机制研究表明，PNe通过激活PKC-ERK1/2信号通路，上调葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达和膜定位，增强脂肪细胞的葡萄糖摄取能力。通过生物活性导向分离技术，团队首次鉴定出黄酮苷类化合物genkwanin glycosides是PNe的主要活性成分，其苷元genkwanin(GE)的降糖效果与二甲双胍相当。该研究成果发表于《Nature Communications》，为开发新型胰岛素增敏剂提供了重要线索。

研究采用多学科技术方法：建立DIO小鼠模型进行为期8-12周的膳食干预；通过高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评估全身胰岛素敏感性；采用¹⁴C-2-脱氧葡萄糖示踪技术测定组织特异性葡萄糖摄取；运用UHPLC-HRMS/MS和核磁共振技术进行植物化学成分分析与鉴定；通过Western blot和qPCR分析关键蛋白和基因表达；建立原代脂肪细胞培养模型验证分子机制。

研究结果部分：

"膳食补充PN提取物改善DIO小鼠糖代谢"显示，PNe干预显著提高胰岛素敏感性(ITT降低21%)，增加脂肪组织葡萄糖摄取(iWAT +50%，iBAT +18%)，但不影响体重和体成分。

"PNE通过胰岛素非依赖性GLUT1途径增加脂肪细胞葡萄糖摄取"证实，PNe处理使3T3-L1和iBAs脂肪细胞的GLUT1蛋白水平提高2-3倍，通过PKC-ERK1/2信号通路上调Glut1转录，促进GLUT1膜转位和糖酵解活性。

"生物活性导向分馏揭示F4为活性物质来源"发现，不含mangiferin的F4组分改善糖耐量(AOC降低19.7%)和胰岛素敏感性，而含mangiferin的F3仅提高GLP-1水平。

"Genkwanin glycosides介导F4的有益效应"表明，genkwanin 5-O-β-glucoside(GG)和苷元GE显著改善糖耐量(AOC降低12.7-13.9%)，降低内脏/皮下脂肪比，其效果与剂量相关。

"Genkwanin通过增加GLUT1蛋白和AKT磷酸化促进胰岛素敏感性"证实，GE干预使iBAT GLUT1蛋白增加50%，增强AKT S⁴⁷³磷酸化，但不影响肌肉组织胰岛素信号。

"Genkwanin改善全身糖代谢的效果与二甲双胍相当"的高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验显示，GE(3.5mg/kg)与二甲双胍(0.25%)均能提高葡萄糖输注率(约40%)，抑制肝糖输出，促进脂肪组织葡萄糖摄取。

研究结论指出，这是首个完整应用反向药理学策略阐明传统抗糖尿病草药作用机制的研究。PNe中的genkwanin glycosides通过独特的多靶点机制发挥作用：一方面激活脂肪组织PKC-ERK1/2-GLUT1通路增强基础葡萄糖摄取；另一方面可能通过其代谢产物影响肾糖排泄。该发现不仅验证了帕劳传统医学的现代科学价值，更重要的是揭示了GLUT1作为糖尿病治疗新靶点的潜力。与传统降糖药相比，GE类化合物通过"分流"机制将过量葡萄糖导向代谢活跃的脂肪组织储存，避免了直接刺激胰岛素分泌的副作用，为开发更安全的胰岛素增敏剂提供了新思路。