尿液游离核小体：开启无创监测人类生理与疾病的新窗口

为解决泌尿系统疾病无创诊断难题，以色列耶路撒冷希伯来大学Nir Friedman团队通过染色质免疫共沉淀测序(cfChIP-seq)技术，首次系统解析尿液游离核小体(cf-nucleosomes)的表观遗传特征。研究发现尿液cf-nucleosomes能保留组蛋白修饰标记(如H3K4me3、H3K27ac等)，揭示其主要来源于膀胱、肾脏和免疫细胞，且与血浆cf-nucleosomes互不交叉。该成果为膀胱癌等泌尿系统疾病提供了新型分子标志物，发表于《Cell Genomics》。

　　

在医学诊断领域，如何无创获取人体内部信息始终是科学家追逐的目标。传统膀胱癌监测依赖痛苦的膀胱镜检查，而血液检测又难以捕捉泌尿系统的特异性信号。这种困境催生了一个关键问题：能否通过日常排泄的尿液，解码隐藏在其中的生物学密码？

以色列耶路撒冷希伯来大学(The Hebrew University of Jerusalem)的Matan Lotem和Nir Friedman团队在《Cell Genomics》发表突破性研究。他们发现尿液中的游离核小体(cf-nucleosomes)就像微型"分子录音机"，完整记录着细胞死亡前的表观遗传状态。这些直径仅11纳米的颗粒竟能抵抗尿液中DNA酶的降解，保留组蛋白修饰标记，为无创监测泌尿系统健康开辟全新途径。

研究采用三大关键技术：1) 建立优化的尿液cfChIP-seq流程，可稳定检测H3K4me3等组蛋白修饰；2) 构建包含414个参考样本的表观基因组图谱，用于追溯cf-nucleosomes组织来源；3) 分析25例非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者和健康对照队列，发现肿瘤特异性标志物。

Modified circulating nucleosomes in human urine

通过cfChIP-seq技术，研究人员首次证实尿液存在携带H3K4me3、H3K27ac等修饰的完整核小体。这些cf-nucleosomes的基因组分布特征与活细胞中的对应修饰高度一致，暗示其能忠实反映源细胞的表观遗传状态。

Tissue sources of cfnDNA

性别差异分析揭示女性尿液含有更多尿路上皮来源的cf-nucleosomes，这与女性尿道防御机制相关。组织溯源显示膀胱上皮、肾小管和免疫细胞是主要来源，而匹配的脱落细胞测序中未见肾脏信号，提示肾脏cfDNA源自原位细胞死亡而非脱落。

Glomerular filtration blocks plasma cf-nucleosomes from reaching the urine

通过孕妇队列研究，团队发现母体血浆中胎儿Y染色体核小体完全不会出现在匹配尿液中。这与既往报道的游离胎儿DNA能透过肾滤形成鲜明对比，证实完整核小体(约179 kDa)会被健康肾脏有效阻滤。

Urine in cell-free chromatin changes in patients with bladder cancer

膀胱癌患者尿液出现177个基因启动子区域的H3K4me3信号异常升高，包括肿瘤标志物KRT20和免疫应答基因ICOS。由此构建的43基因诊断模型在验证队列中达到AUC=0.97，且信号强度与肿瘤分级显著相关。

这项研究颠覆了人们对尿液生物标志物的认知：1) 首次证实cf-nucleosomes可作为泌尿系统"分子探针"；2) 揭示肾脏对血浆核小体的精密过滤机制；3) 为膀胱癌无创诊断提供表观遗传新工具。正如作者指出，尿液cfChIP-seq不仅能监测肿瘤，未来还可用于肾脏疾病、移植排斥等场景，其样本易得性将极大推动精准医疗发展。值得注意的是，研究中发现的免疫相关表观遗传特征，为理解肿瘤微环境提供了全新视角。