PD-1抑制剂联合化疗及抗血管生成治疗在dMMR/MSI局部晚期结直肠癌中的突破性疗效：一项Ib/II期临床试验的阶段性成果

本研究针对错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定(MSI)局部晚期结直肠癌患者，创新性探索了PD-1抑制剂特瑞普利单抗(toripalimab)联合伊立替康(irinotecan)和贝伐珠单抗(bevacizumab)的新辅助治疗方案。结果显示，结肠癌队列病理完全缓解(pCR)率达57.1%，直肠癌队列达75%，且安全性可控。该研究为dMMR/MSI患者提供了手术豁免可能，并首次证实化疗与抗VEGF治疗可增强PD-1抗体疗效，具有重要临床转化价值。

　　

在结直肠癌治疗领域，错配修复缺陷(dMMR)或微卫星不稳定(MSI)患者约占15-20%，这类肿瘤对传统化疗响应有限却对免疫治疗敏感。尽管PD-1单药在转移性dMMR/MSI结直肠癌中展现显著疗效，但局部晚期患者的新辅助治疗方案仍存争议：T4期结肠癌预后差、直肠癌患者面临放疗毒性和器官功能损伤，而现有免疫单药治疗的病理完全缓解(pCR)率波动在60-75%，部分患者仍面临早期进展风险。

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表了一项开创性研究。针对dMMR/MSI局部晚期结直肠癌，他们设计了柔性化的治疗策略：通过医患共同决策模式，允许在特瑞普利单抗基础上动态调整伊立替康和贝伐珠单抗的使用，并个性化决定手术时机。这种创新设计不仅评估了三联方案的疗效，还首次探索了化疗和抗血管生成治疗对PD-1抗体的协同作用。

研究采用多中心单臂Ib/II期设计，关键技术包括：1) 通过免疫组化和PCR确认dMMR/MSI状态；2) 动态治疗方案调整（每3周期进行CT/MRI评估）；3) 盲法独立中心评审(BICR)病理评估；4) 基于RECIST 1.1标准的疗效评价；5) 长期随访监测生存结局。入组22例患者（14例T4NanyM0结肠癌，8例局部晚期直肠癌），中位随访35.6个月。

主要终点

结肠癌队列中，经BICR确认的pCR率在符合方案集(PPS)达66.7%，直肠癌队列达100%。

安全性结果

3级以上治疗相关不良事件仅见于联合治疗组（中性粒细胞减少25%），无4-5级事件。手术相关并发症发生率11.1%，包括1例3级吻合口瘘。

探索性分析

KRAS突变率达81.3%（Lynch综合征患者占比36.4%），但突变状态不影响疗效。联合治疗组客观缓解率(ORR)达91.7%，显著高于单药组(60%)。接受≥9周期治疗患者pCR率达100%，提示延长治疗可能提升疗效。

长期随访

手术患者无复发，4例选择"等待观察"的患者中仅1例出现淋巴结进展（经PD-1抗体再挑战后再次缓解）。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，证实了三联方案在dMMR/MSI局部晚期结直肠癌中的卓越疗效和安全性，为T4期患者提供了新选择；其次，首创的医患共同决策模式实现了个体化治疗，75%直肠癌患者可能避免手术；最后，发现化疗和抗VEGF治疗可增强PD-1抗体活性，为联合策略提供理论依据。值得注意的是，该研究KRAS突变人群占比显著高于西方研究（81.3% vs 35%），提示亚洲人群可能需要差异化治疗策略。未来需通过III期试验验证最佳治疗周期和联合方案，但现有数据已足以改变临床实践，使更多患者获得器官保留和治愈机会。