邻苯二甲酸酯暴露通过表观遗传衰老介导肾功能损伤的机制研究

《Ecological Modelling》：Does epigenetic aging mediate the associations between phthalate exposure and renal function?

本研究针对环境污染物邻苯二甲酸酯(PAEs)暴露与肾功能损伤的关联机制，通过台湾生物银行(TWB)818名社区人群队列，首次系统评估了表观遗传年龄加速(EAA)在PAEs致肾功能损伤中的中介作用。研究发现单(2-羧甲基己基)邻苯二甲酸酯(MCMHP)与GrimAge加速(AgeAccelGrim)呈显著负相关，而AgeAccelGrim与尿白蛋白/肌酐比值(ACR)呈正相关。研究揭示了DEHP和DBP代谢物与肾功能指标的独立关联，并发现PAEs暴露与EAA对肾功能损伤具有协同作用，为环境污染物致肾脏疾病的表观遗传机制提供了新证据。

　　

在现代工业社会中，塑料制品无处不在，而作为主要增塑剂的邻苯二甲酸酯(Phthalate esters, PAEs)也悄然渗透进人们的日常生活。这些化学物质从食品包装、医疗器械到个人护理产品中不断释放，通过饮食、呼吸和皮肤接触进入人体。更令人担忧的是，越来越多的证据表明PAEs可能干扰内分泌系统，并与多种慢性疾病相关。其中，肾脏作为人体主要的排毒器官，特别容易受到化学物质的损伤。慢性肾脏病(CKD)已成为全球公共卫生负担，影响着超过12%的台湾成年人。然而，PAEs如何损害肾功能？这一过程是否与表观遗传调控有关？这些问题亟待解答。

为探索这一科学问题，国防医学院公共卫生学院的研究团队开展了一项创新性研究。他们利用台湾生物银行(Taiwan Biobank, TWB)这一大型人群队列资源，对818名社区成年人的数据进行了系统分析。研究聚焦于PAEs暴露、表观遗传年龄加速(Epigenetic age acceleration, EAA)与肾功能指标之间的复杂关系，旨在阐明EAA是否在PAEs致肾功能损伤中起中介作用。

研究人员采用了多项关键技术方法：通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)定量检测11种尿PAE代谢物；使用Illumina Human MethylationEPIC芯片分析全基因组DNA甲基化(DNA methylation, DNAm)模式，并计算四种EAA生物标志物(包括Horvath、Hannum、PhenoAge和GrimAge时钟)；通过标准临床生化方法评估肾功能指标如血尿素氮(BUN)、尿酸、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)和估计肾小球滤过率(eGFR)；采用广义线性模型(GLM)进行关联分析，并运用贝叶斯核机器回归(BKMR)评估混合暴露效应。

研究结果揭示了多项重要发现：

在"3.3. 尿邻苯二甲酸酯代谢物与DNAmAA生物标志物的关联"部分，研究发现单(2-羧甲基己基)邻苯二甲酸酯(MCMHP)与GrimAge加速(AgeAccelGrim)呈显著负相关(β = -0.197)，提示这种特定PAE代谢物可能延缓表观遗传衰老进程。

"3.4. DNAmAA生物标志物与肾功能指标的关联"显示，AgeAccelGrim与ACR呈显著正相关(β = 0.037)，表明表观遗传年龄加速确实与肾功能损伤相关。

"3.5. 尿邻苯二甲酸酯代谢物与肾功能指标的关联"部分指出，DEHP和DBP代谢物总和(ΣDEHPm和ΣDBPm)均与ACR呈正相关，与eGFR呈负相关，证实了PAEs暴露对肾功能的不利影响。

特别值得注意的是"3.6. 邻苯二甲酸酯暴露和DNAmAA对肾功能交互作用"的发现，研究揭示了PAEs高暴露组与AgeAccelGrim加速组对ACR的协同效应，如MEOHP高暴露与AgeAccelGrim加速组的ACR增幅最大(β = 0.314)，表明两种因素共同加剧肾功能损伤。

在讨论部分，研究人员从分子机制角度解释了这些发现。PAEs可能通过诱导氧化应激、干扰脂质代谢等途径损害肾功能，而DNA甲基化变化可能通过影响上皮-间质转化(EMT)等过程参与肾脏纤维化。GrimAge时钟因其包含1030个与炎症、心血管疾病和肾功能相关的CpG位点，比其他表观遗传时钟更能准确预测肾功能变化。

这项研究具有重要的科学价值和公共卫生意义。首次在人群水平证实了PAEs暴露、EAA与肾功能损伤三者间的复杂关系，为环境污染物致肾脏疾病的表观遗传机制提供了新证据。研究结果提示，在评估化学污染物健康风险时，应考虑表观遗传衰老这一新型生物标志物。从公共卫生角度看，这些发现为制定更严格的PAEs监管政策提供了科学依据，也提示减少塑料制品使用可能有助于保护肾脏健康。

研究也存在一些局限性，如横断面设计难以确定因果关系，单次尿液测量可能无法准确反映长期PAEs暴露水平，以及表观遗传时钟在亚洲人群中的适用性有待验证。未来需要更多纵向研究来验证这些发现，并深入探索PAEs通过表观遗传机制影响肾功能的具体通路。

这项创新性研究为理解环境污染物与慢性肾脏病的关系开辟了新视角，强调在评估化学物质健康风险时，需要整合传统毒理学指标与新兴的表观遗传生物标志物。随着表观遗传学技术的发展和环境组学研究的深入，未来有望建立更精准的环境健康风险评估体系，为保护公众健康提供科学支撑。