综述：长链基因间非编码RNA在神经退行性疾病中的神经保护机制

这篇综述系统阐述了长链基因间非编码RNA（lincRNA）通过表观遗传调控、miRNA海绵效应和应激颗粒形成等机制，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病（NDs）中发挥的双重调控作用，重点探讨了其作为新型生物标志物和ASO/CRISPR治疗靶点的临床转化潜力。

　　

长链基因间非编码RNA的神经保护密码

分类与特征

长链非编码RNA（lncRNA）根据基因组定位可分为反义RNA、基因间RNA（lincRNA）等亚型。其中lincRNA具有mRNA样结构特征（5'端帽、多聚腺苷酸化），却不编码蛋白质。这类分子在进化上高度保守，能穿梭于细胞核与胞质之间，通过染色质重塑复合物（如PRC2）调控基因簇表达。

生物学功能

lincRNA通过"分子脚手架"作用形成三维调控网络：

1. 1.

   转录调控：如HOX转录反义RNA（HOTAIR）通过募集组蛋白修饰酶调控数百个基因；

2. 2.

   转录后调控：如NEAT1作为"分子海绵"吸附miR-107，缓解AD中β淀粉样蛋白（Aβ）毒性；

3. 3.

   应激响应：核定位的lincRNA-p21通过抑制Nrf2/ARE通路加重氧化损伤，而胞质定位的MALAT1则通过维持线粒体膜电位（ΔΨm）发挥保护作用。

神经保护机制

在AD中，lincRNA-KCNQ1OT1通过印记调控减少tau蛋白过度磷酸化；PD相关lincRNA-SNHG1通过结合α-突触核蛋白（α-synuclein）抑制其纤维化聚集；HD模型里，lincRNA-TUG1通过维持BDNF表达延缓纹状体神经元凋亡。最新研究发现，lincRNA-EPS形成的应激颗粒能选择性隔离错误折叠蛋白，这种相分离现象为NDs治疗提供了新思路。

治疗前景

基于lincRNA的干预策略呈现两大方向：

1. 1.

   反义寡核苷酸（ASO）疗法：如靶向BACE1-AS的ASO已完成II期临床试验，可使AD患者脑脊液Aβ₄₂水平降低40%；

2. 2.

   CRISPR-dCas9表观编辑：通过定向甲基化lincRNA启动子区域精确调控其表达。但血脑屏障穿透效率和细胞特异性递送仍是技术瓶颈。

未来挑战

需要建立更精准的lincRNA-疾病关联图谱，开发单细胞时空组学技术解析其细胞特异性功能。值得注意的是，同一lincRNA在不同NDs中可能发挥相反作用，如lincRNA-p21在AD中加剧tau病理，却在肌萎缩侧索硬化（ALS）中保护运动神经元，这种"分子双面性"亟待机制阐明。